169134. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált fenil- és fenilalkilamidok előállítására

7 169134 8 említett klasszikus rendellenességek és a dopaminban (3,4-dihidroxi-fenetilaminban) fennálló biokémiai hiány kö~ott összefüggés van, ismeretes, hogy bizonyos enzimek az L-dopát dopaminná képesek átalakítani. Ezért feltételezték, hogy L-dopa beadásának hatására a szervezet dopamintartalma növekszik, és a Parkinson-kór tünetei enyhülnek. Ez a feltevés kipróbálásakor helyesnek bizonyult. Mivel feltételezhető volt, hogy az észlelt terápiás hatás a megnövekedett dopamintartalom következménye, várható volt, hogy a dopamin beadására is enyhülni fognak a Parkinson-kór tünetei. Meglepetéssel tapasztalták azonban, hogy maga a dopamin nem alkalmas az ilyen tünetek kezelésére. Találmányunk értelmében megállapítottuk, hogy az I általános képletű vegyületek, jelentős hatást gyakorolnak a központi idegrendszerre, nevezetesen alkalmasak a Parkinson-kór jellegzetes tünetei enyhítésére. (Az idegrendszernek ez a megbetegedése legalább a következő három klasszikus rendellenesség által jellemezhető: merevség, mozgásképtelenség, akaratlan reszketés). Mint a legtöbb bizonyos célra alkalmazható vegyületcsoport esetében, az említett vegyületek közül is egyesek értékesebbek a többieknél. Megállapítottuk, hogy a találmány szerinti I általános képletű vegyületek közül azok előnyösek, amelyek képletében R egy ciklusos szénhidrogénből vagy adamantánból levezethető csoportot képvisel. Előnyösek' továbbá azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R egy legalább 4 szénatomos alkáncsoportból levezethető, különösen 9 szénatomot tartalmazó alkáncsoportból levezethető csoportot jelent. Az I általános képletű vegyületek közül még azok is előnyösek, amelyek képletében az X és Y szubsztituensek azonosak, különösen akkor, ha ezek hidroxilcsoportot jelentenek. Előnyösek továbbá azok a vegyületek, amelyek képletében n értéke 0 vagy 2. A fenti csoportokat tartalmazó vegyületek közül különösen alkalmasak a következők: N-[/3<3,4-dihidroxi-fenil)-etil]-1--adamantánkarboxamid, N-benzil-1 -adamantánkarboxamid, N-(3,4-difluor-fenil)-l-adamantánkarboxamid, N-[(3-(3,4-dihidroxi-fenil)-etil]-n-dekanoilamid, N-[0-(3,4-dihidroxi-fenil)-etil]-2,2-dimetil-propionamid, N-[(3<3,4-dihidroxi-fenil)-etil]--ciklopropánkarboxamid és N-[j8-(3,4-dihidroxi-fenil)-etil]--ciklohexánkarboxamid. A Parkinson-kór kiváltott tüneteit mutató patkányokkal végzett kísérletekben megállapítottuk, hogy a találmány szerinti vegyületek a tüneteket lényegesen csökkentik, amikor ezeket az anyagokat napi 1—120 mg/testsúlykg mennyiségben adjuk be. Előnyös a 4 óránként egyenlő részletekben beadott napi 12-48 mg/kg adag. A mennyiség a tünetek fokától és hevességétől, továbbá a kezelendő állat fajától függ. Az I általános képletű vegyületek hatását a következőképpen végrehajtott állatkísérletekben vizsgáltuk: Narkotizált patkányokat testükre záródó készülékbe helyezünk, és a bal nucleus caudatusukba egy bipoláris stimuláló elektródot ültetünk. A műtét után egy héttel fejfordítási próbát végzünk 5 tudatos állapotban. Szokványos stimulator segítségével kétfázisú négyszöghullámmal elektromosan stimuláljuk az állatokat. Amikor elérjük a küszöb-áramerősséget (0,1-0,3 mA) oszcilloszkóppal mérve, a patkányok 90°-kai jobbra fordítják a 10 fejüket (az elektródokkal ellenkező oldalra). A fejfordítás kiváltható a nucleus caudatus jobb oldalának stimulálásával is. Az állatnak a feje elfordításáig adott áramlökések számát számlálóval papírszalagon rögzíttetjük. Amikor egy sikeres fejfor-15 dító patkányt kineveltünk, annak hetenként egyszer vizsgálandó gyógyszert adunk. Egy hatásos gyógyszer szignifikánsan megnöveli annak az áramerősségnek a küszöbértékét, amely fejfordítást vált ki. Minden patkányt tízszer próbálunk ki a gyógy-20 szer beadása előtt és tízszer a gyógyszer beadása után minden vizsgálati napon. így kitűnt például, hogy az N-[j3-(3,4-dihidroxi-fenü)-etil]-n-dekanoilamid hatékonysága mérsékelten jelentős és az N-[/?-(3,4-dihidroxi-fenii)-etil]-l-25 -adamantán-karbóxamidé jelentős. A fent leírt vegyületek perorálisan tabletták, kapszulák, elixirek stb. alakjában alkalmazhatók. Ezek a készítmények szokásos gyógyszerészeti töltőanyagokat, például keményítőt, mézgát és alko-30 holátokat tartalmaznak. A találmány szerinti vegyületek ezenkívül olyan készítményekbe foglalhatók be, amelyek a Parkinson-kór és más hasonló megbetegedések tüneteit kísérő fájdalmat enyhítő gyógyszereket is tartal-35 máznak. A találmány szerinti vegyületek a szokásos gyógyszerészeti vivőanyagokat tartalmazó injekciók vagy parenterals oldatok és szuszpenziók alakjában is beadhatók. 40 A következő példák a fent leírt és a szokásos vivőanyagokat tartalmazó készítményeket szemléltetik. A) példa Kapszula mg/kapszu N-[j3-(3,4-Dihidroxifenil)-etil]-l-adamantánkarboxamid 200,00 laktóz 139,00 nátriumlaurilszulfát 10,00 kukoricakeményítő 100,00 magnéziumsztearát 1,00 450,00 60 Az N-[j3-(3,4-dihidroxi-fenil)-etil]-l-adamantánkarboxamidot, laktózt, nátriumlaurilszulfátot és kukoricakeményítőt összekeverjük, hozzáadjuk a magnéziumsztearátot, és a készítményt összekavarva 65 kemény zselatinból készített kapszulákba töltjük. 4