169133. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4,5-dialkil- 6,7-benzomorfán-származékok előállítására
9 169133 10 kétszer szubkután beadagoljuk. A gyógyszer-adagolás megvonása utáni napon megmérjük az állatok testsúlyát. Az alábbi jelöléseket alkalmazzuk: +++ = komoly csökkenés (kb. 5%) ++ = közepes csökkenés + = enyhe csökkenés — = nincs csökkenés. A jelentős testsúly-csökkenés azt jelenti, hogy a teszt-vegyület narkotikus tulajdonságokkal rendelkezik. Azt találtuk továbbá, hogy a 2'-hidroxi-2-[7-(p-fluor-benzoü)-n-propü]4,5-dimetil-6,7-benzomorfán és a 2'-hidroxi-2-(/3-fenil-etil)-4,5-dimetil-6,7-benzomorfán a morfinnál erősebb és a pentazocinnál [ 2' -hi droxi-2-(-y-metil-ß-butenil)-5,9-dimetil-6,7-benzomorfán, az egyik legerősebb forgalomban levő analgetikum) sokkal erősebb analgetikus hatást mutat. Az eredményeket a II. táblázat tartalmazza. II. táblázat Teszt-vegyület 2'-hidroxi-2-[7-(p-fluor-benzoil)-n-propil ]-4,5--dimetil-6,7-benzomorfán 2'-hidroxi-2-(|3-fenil-etil)•4,5-dimetil-6,7-benzomorfán Pentazocin Morfin Megjegyzések: 0,36 0,23 17,5 1,2 10 15 20 EDS0 mg/kg 25 30 A vizsgálati módszer a teszt-vegyületnek 0,6%-os 40 vizes ecetsavnak az intraperitoneális befecskendezése által előidézett tipikus szindrómára kifejtett specifikus antagonizmusán alapul. A szindrómát a has időszakos összehúzódása, a törzs elcsavarodása és forgatása, valamint a hátsó lábak kinyújtása 45 jellemzi. Minden dózishoz 5—5 egérből álló -csoportokat alkalmazunk. A teszt-vegyületet az ecetsav befecskendezése előtt 20 perccel szubkután adagoljuk be. Feljegyezzük a fájdalommentes egerek számát. Az EDS0 értéket Litchfield-Wilco- 50 xon módszerrel számítjuk ki. Az (I) általános képletű 6,7-benzomorfán-származékokat és sóikat a hatóanyagot és gyógyászatilag alkalmas hígító- vagy hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A 55 gyógyszerkészítményeket ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy az (I) általános képletű hatóanyag sóját steril körülmények között vízben oldjuk (szabad bázis felhasználása esetén ekvivalens vagy nagyobb mennyiségű 60 gyógyászatilag alkalmas savban oldjuk), az oldáshoz víz helyett fiziológiailag alkalmas vizes közeget (pl. só-oldatot) is alkalmazhatunk és az oldatot ampullákban tároljuk. Injekció formájában való felhasználás esetén szubkután vagy intramuszkulári- 65 san naponta kb. 1-200 mg hatóanyagot adhatunk be. Orális adagolás céljaira kb. 1-15 mg hatóanyagtartalmú tablettákat vagy kapszulákat készíthetünk a szokásos adjuvánsok (pl. laktóz, keményítő, kalciumkarbonát, talkum, magnéziumsztearát, akácgumi) felhasználásával. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 1,09 g 2'-hidroxi-4,5-dimetil-6,7-benzornorfán, 1,10 g l,l-etiléndioxi-l-(p-fluor-fenil)-4-klór-bután, 0,63 g vízmentes nátriumhidrogénkarbonát és 15 ml vízmentes dimetilformamid elegyét 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot 20 ml vízzel hígítjuk, 20 ml kloroformmal extraháljuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A barna olajos maradékot kb. 10 ml metanol, 5,2 ml víz és 1,2 ml tömény sósav elegyében oldjuk. Az oldatot 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, vízzel hígítjuk, tömény vizes ammóniával meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktot mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A barna szilárd maradékot kovasavon végrehajtott oszlopkromatografálással tisztítjuk. Amorf, fehér 95—105 C°-on olvadó 2'-hidroxi-2-[y-(p-fluor-benzoil)-n-propil]-4,5-dimetil-6,7-benzomorfánt kapunk. Kitermelés: 93%. 35 A fenti eljárással analóg módon vegyületeket állítjuk elő: az alábbi 2'-hidroxi-2-[7, -(o,p-difluor-benzoil)-n-propil]-4,5-dimetil-6,7-benzomorfán, op.: 139-143 C°, kitermelés: 95%, 2'-nidroxi-2-(7-benzoil-n-propil)-4,5-dimetil-6,7-benzomorfán, op.: 60-65 C°, kitermelés: 90%, 2 '-hidroxi-2-[7'-(p- metoxi-benzoil)-n-propil ]-4,5-dimetil-6,7-benzomorfán, n" = 1,5530, kitermelés: 96%, 2'-hidroxi-2-[/3-(p-fluor-benzoil)-etil]-4,5--dimetil-6,7-benzomorfán, op.: 185-193 C° (bomlás). Kitermelés: 89%. 2. példa 0,5 g 2'-hidroxi-2-[7-(p-fluor-benzoil)-n-propil]-4,5-dimetil-6,7-benzomorfán és 10 ml ecetsavanhidrid elegyét 100C°-on 1 órán át melegítjük. Az ecetsavanhidrid feleslegét vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot nátriumkarbonáttal semlegesítjük, éterrel extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott termék a 2'-acetoxi-2-[-y-(p-fiuor-benzoil)-n-propil]*4,5-dimetil-6,7-benzomorfán, n^s = 1,5539. Kitermelés: 97%. 5
