169133. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4,5-dialkil- 6,7-benzomorfán-származékok előállítására
7 169133 8 előzőkben megadott és E jelentése fenil-, ciano-, nitro-, 2—6 szénatomos alkanoil-, benzoil- vagy nikotinoil-, karbalkoxi- vagy karboxil-csoport és X jelentése halogénatom). A reakció erős bázis (pl. káliumhidroxid, nátriumhidroxid, kálium-tercier butilát, nátriummetilát) jelenlétében, vagy magasabb hőmérsékleten könnyen lejátszódik. Az e) eljárásváltozat szerint a (III) általános képletű 6,7-benzomorfán-származékokat oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (XII) általános képletű kvaterner ammónium-vegyületből (mely képletben Rj, R2, R 3 , Ar, n és X jelentése az előzőkben megadott és Ar' jelentése adott esetben halogénatommal vagy alkil-csoporttal helyettesített fenil-csoport) az adott esetben helyettesített fenilmetil-csoportot reduktív úton eltávolítjuk. A reakciót oly módon végezhetjük el, hogy a (XII) általános képletű kvaterner ammónium-vegyületet poláros oldószerben (pl. metanol, etanol, dimetilformamid) katalizátor (pl. Raney-nikkel, platina-fekete, palládium-szén) jelenlétében ekvimoláris mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. Az f) eljárásváltozat szerint a (III) általános képletű 6,7-benzomorfán-származékokat továbbá oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (V) általános képletű, a 2-helyzetben helyettesítetlen 6,7-benzomorfánt valamely (XIII) általános képletű karbonsav-származékkal (ahol Ar és n jelentése az előzőkben megadott és Y jelentése halogénatom, kis szénatomszámú alkoxikarboniloxi- vagy adott esetben halogénatommal vagy alkil-csoporttal helyettesített feniloxikarboniloxi-csoport) reagáltatunk, a kapott (XIV) általános képletű vegyületet (ahol R|, R2, R 3) Ar és n jelentése az előzőkben megadott) redukálószerrel (pl. lítiumalumíniumhidriddel, diboránnal) redukáljuk, majd a kapott (XV) általános képletű vegyületet (ahol R^, R2, R3 , Ar és n az előző jelentésű) oxidálószerrel (pl. krómtrioxid, mangándioxid) oxidáljuk. Az (V) és (VIII) általános képletű kiindulási anyagok új vegyületek, melyek a Journal of Medicinal Chemistry 14, 565 (1971) irodalmi helyen ismertetett eljárással analóg módon állíthatók elő. A (VIII) általános képletű vegyületek az A-reakciósémán bemutatott módszerrel is előállíthatók. A képletekben R1} R 2 , R 3 , A és X jelentése az előzőkben megadott). A (VIII) általános képletű vegyületeket szokásos módszerekkel (pl. frakcionált kristályosítás vagy frakcionált desztilláció) választhatjuk el izomerjeiktől és tisztíthatjuk meg. Az (I) általános képletű 6,7-benzomorfán-származékok sok szervetlen vagy szerves savval képeznek savaddíciós sókat. A sóképzéshez pl. a következő savakat alkalmazhatjuk: hangyasav, ecetsav, propionsav, vajsav, almasav, fumársav, borostyánkősav, glutaminsav, borkősav, oxálsav, citromsav, tejsav, maleinsav, hidroximaleinsav, glikolsav, glükonsav, glükuronsav, szaccharinsav, aszkorbinsav, fenilecetsav, benzoesav, p-amino-benzoesav, ftálsav, szalicilsav, antranilsav, p-hidroxi-benzoesav, p-amino-szalicilsav, pikolinsav, 3-hidroxi-2-naftoesav, 3-indol-ecetsav, barbitursav, szulfaminsav, kininsav, tropasav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, hidroxietánszulfonsav, hidrogénfluorid, sósav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, perklórsav, salétromsav, kénsav, foszforsav 5 stb. Az (I) általános képletű 6,7-benzomorfán-származékok különösen előnyös képviselői az alábbi vegyületek: 10 2'-hidroxi-2-[7-(p-fluor-benzoil)-n-propil]-4,5-dimetil-6,7-benzomorfán, 2'-hidroxi-2-[7-(o,p-difluor-benzoil)-n-propil]-4,5-dimetil-6,7-benzomorfán, 2'-hidroxi-2-[7-(p-metoxi-benzoil)-n-propil}-' 15 -4,5-dimetil-6,7-benzomorfán, 2'-hidroxi-2-(7-benzoil-n-propil)-4,5-dimetil-6,7-benzomorfán, 2'-hidroxi-2-[(3<p-fluor-benzoil)-etil]-4,5 -dimetil-6,7-benzomorfán, 2o 2'-acetoxi-2-[7-(p-fluor-benzoil)-n-propil]-4,5-dimetil-6,7-benzomorfán, 2'-metoxi-2-[7-(p-fluor-benzoil)-n-propil]-4,5-dimetil-6,7-benzomorfán, 2'-hidroxi-2,4,5-trimetil-6,7-25 -benzomorfán, 2'-hidroxi-2-03-cianoetil)4,5-dimetil-6,7--benzomorfán, 2'-hidroxir2-(7-cianopropil)-4,5-dimetil-6,7--benzomorfán, 30 2'-hidroxi-2-(j3-fenil-etil)-4,5-dimetil-6,7--benzomorfán, 2'-hidroxi-2-(7-metil-|3-butenil)-4,5-dimetil-6,7-benzomorfán, 2'-hidroxi-2-ciklopropilmetil-4,5-dimetil-6,7-35 -benzomorfán stb. Az (I) általános képletű 6,7-benzomorfán-származékok és sóik erős analgetikus hatással rendelkeznek, azonban nem idéznek elő hozzászokást. 40 így pl. 2'-hidroxi-2-[7-(p-fluor-benzoil)-n-propil]-4,5-dimetil-6,7-benzomorfánt patkányoknak 4 héten át naponta szubkután beadagoltunk és az állatok nem mutattak fizikai dependenciát. Az eredmé-45 nyéket az I. táblázatban foglaljuk össze: I. táblázat 50 Dózis Absztinencia Teszt-vegyület mg/kg/nap szindrómák 4 héten át 2'-hidroxi-2-[7-(p-55 -fluor-benzoü)-n-propil]-4,5-dimetil-6,7-benzomorfán 40 — Morfin-hidroklorid 20 +++ 60 Megjegyzések: 20-20 Wistar-törzsbe tartozó hím patkányból (testsúly 150g) álló csoport állatainak a teszt-ve-65 gyületet 4 egymás után következő héten át naponta 4
