169133. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4,5-dialkil- 6,7-benzomorfán-származékok előállítására
5 169133 6 nátrium-alumínium-dietildihidriddel vagy diboránnal redukáljuk, majd a kapott (XV) általános képletű vegyületet krómtrioxiddal vagy mangándioxiddal oxidáljuk (mely képletekben Rl9 R 2 , R 3 , Ar és n jelentése az előzőkben megadott, Y jelentése 5 halogénatom, kis szénatomszámú alkoxikarboniloxivagy adott esetben halogénatommal vagy alkil-csoporttal helyettesített feniloxikarboniloxi-csoport), majd kívánt esetben egy kapott, Rí helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű io vegyületet valamely alkanoilezőszerrel, előnyösen savhalogeniddel vagy savanhidriddel vagy egy alkilezőszerrel, előnyösen diazometánnal, dimetilszulfáttal vagy egy alkilhalogeniddel történő reagáltatással a megfelelő, Rí helyén 1—4 15 szénatomos alkanoil-, illetve kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk, és/vagy egy ily módon kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk 20 vagy sójából felszabadítunk. A találmányunk szerinti eljárás a) változata szerint az (I) általános képletű 6,7-benzomorfán-származékokat (azaz a 2-helyzetben helyettesített 25 vegyületeket) oly módon állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő, a 2-helyzetben helyettesítetlen (V) általános képletű 6,7-benzomorfán-származékot (mely képletben R!, R2 és R 3 jelentése az előzőkben megadott) valamely (VI) általános 30 képletű alkohol reakcióképes származékával reagáltatunk (ahol A' jelentése kis szénatomszámú alkil-, ciano-(kis szénatomszámú)-alkil-, adott esetben egy vagy több halogénatommal, 1-3 szénatomos alkilés/vagy 1-3 szénatomos alkoxi-csoporttal helyette- 35 sített benzoil-(kis szénatomszámú)-alkil-, fenil-(kis szénátomszámú)-alkil-, kis szénatomszámú alkenil-, ciklo-(kis szénatomszámú)-alkil-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, vagy benzoil-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, melynek karbonil-csoportja 40 megfelelő védő-csoporttal (pl. etiléndioxi-, etilénditio-, propiléndioxi-csoport stb.) védve van, majd a kapott reakciótermékből a védő-csoportot adott esetben lehasítjuk. A (VI) általános képletű alkohol reakcióképes 45 származékaként a hidroxil-csoport helyén alkilszulfoniloxi-csoportot (pl. metilszulfoniloxi-csoport), arilszulfoniloxi-csoportot (pl. toziloxicsoport) vagy halogénatomot (pl. klór-, bróm- vagy jódatomot) tartalmazó alkoholt alkalmazhatunk. 50 A reakciót általában iners oldószerekben (pl. hexán, benzol, toluol, xilol, kloroform, dimetilformamid, metanol, etanol, izopropanol) végezhetjük el. A reakciót előnyösen valamely bázis (pl. 55 nátriumkarbonát, káliumkarbonát, nátriumhidrogénkarbonát, káliumhidroxid, kálium-tercier butilát, nátriummetilát, fenillítium, nátriumamid, nátriumhidrid, piridin, trietilamin) jelenlétében hajthatjuk végre. A reakció-hőmérséklet általában 20—200 C , 60 előnyösen 50-150 C°. A reakcióterméket a reakcióelegyből szokásos műveletekkel könnyen izolálhatjuk. A védőcsoport utólagos eltávolítását hidrolitiicus úton (pl. savas közegben, mint pl. sósavval) hajthatjuk végre. 65 Az Rj helyén alkanoil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű benzomorfán-származékokat a megfelelő, Rí helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű 6,7-benzomorfán-származékokból önmagában ismert módszerekkel, pl. a megfelelő savanhidriddel vagy savhalogeniddel (pl. savkloriddal vagy savbromiddd) történő reagáltatással állíthatjuk elő. Az Rj helyén alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű 6,7-benzomorfán-származékokat a megfelelő, Rt helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű 6,7-benzomorfán-származékokból önmagukban ismert módszerekkel pl. a megfelelő alkilezőszerrel (pl. diazometán, dimetiiszulfát vagy aíkilhalogenidek, mint pl. metilklorid, etilbromid vagy etiljodid) történő reagáltatással állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű 6,7-benzomorfán-származékok optikailag aktív izomerjeit a megfelelő racemátok önmagukban ismert módon történő rezolválásával állíthatjuk elő. Az eljárás b) változata szerint a (VII) általános képletű 6,7-benzomorfán-származékokat (ahol Rj, R2 és R 3 jelentése az előzőkben megadott és A 2 jelentése kis szénatomszámú alkil-, benzoil-(kis szénatomszámú)-alkil-, fenil-(kis szénatomszámú)alkil- vagy ciklo-(kis szénatomszámú)-alkil-(kis szénatomszámú-alkil-csoport) oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VIII) általános képletű tetrahidropiridinszármazékot (ahol Rt, R2 és R 3 jelentése az előzőkben megadott és A2 jelentése kis szénatomszámú alkil-, benzoil-(kis szénatomszámú)-alkil-, fenil-(kis szénatomszámú)-alkil-, ciklo-(kis szénatomszámú)-alkil-(kis szénatomszámú-alkil-csoport vagy benzoil-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, melynek karbonilcsoportja megfelelő védő-csoporttal védve van) ciklizálunk. A gyűrűzárást ásványi savval (pl. hidrogénbromid, sósav, foszforsav) vagy Lewis-savval (pl. alumíniumbromid, alumíniumklorid, bórtrifluorid) történő kezeléssel végezhetjük el. Ásványi savas ciklizáció esetén az ásványi sav az oldószer szerepét is betöltheti és a reakciót magasabb hőmérsékleten végezzük el. Lewis-savas gyűrűzárás esetén iners oldószerben (pl. széndiszulfid, tetraklóretán, általában a Friedel-Crafts reakcióknál használatos oldószerek) és szobahőmérsékleten dolgozhatunk. Az eljárás c) változata szerint a (IX) általános képletű 6,7-benzomorfán-származékokat (ahol M jelentése benzoil- vagy ciano-csoport és Rl5 R 2 és R3 jelentése az előzőkben megadott) oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű, a 2-helyzetben helyettesítetlen 6,7-benzomorfánt valamely (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (ahol M jelentése a fent megadott). Az ún. Michael-típusú addíció szobahőmérsékleten és iners oldószerben (pl. metanol, etanol, dimetilformamid, tetrahidrofurán) könnyen lejátszódik. Oldószerként a (X) általános képletű vegyület feleslegét is alkalmazhatjuk. A d) eljárásváltozat szerint a (III) általános képletű 6,7-benzomorfán-származékokat (ahol n = 2) a (XI) általános képletű kvaterner ammónium-vegyületek Hofmann-lebontásával is előállíthatjuk (mely képletben R1; R 2 , R 3 és Ar jelentése az 3
