169133. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4,5-dialkil- 6,7-benzomorfán-származékok előállítására
169133 származék esetében azonban nagy a hozzászokás veszélye és/vagy nem-kívánatos mellékhatások lépnek fel. Erős analgetikus hatású és emberre vagy állatra a gyógyszerdependencia veszélyétől mentes 6,7-ben- 5 zomorfán-származékok előállítására irányuló kutatásaink során azt találtuk, hogy az (I) általános képletű 6,7-benzomorfán-származékok nyugtató hatással kasért erős analgetikus aktivitást fejtenek ki és gyógyszer-dependenciát nem mutatnak. E 10 vegyületek analgetikus és köhögéscsillapító szerként alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös al-csoportját képezik a (II) általános képletű vegyületek (ahol R2 és R 3 jelentése az előzőkben 15 megadott, R'] jelentése hidrogénatom, metil- vagy acetil-csoport és Ai jelentése kis szénatomszámú alkil-, ciano-(kis szénatomszámú)-alkil-, benzoil-(kis szénatomszámú)-alkil-, fenil-(kis szénatomszámú)-alkil-, vagy kis szénatomszámú alkenil-csoport). 20 Igen előnyösek a (III) általános képletű vegyületek (mely képletben R^, R2 és R 3 jelentése az előzőkben megadott, Ar jelentése fenil-, halogén-fenil- vagy (kis szénatomszámú)-alkoxi-fenil- , -csoport és n = 1 vagy 2). A (III) általános képletű 25 vegyületekben Rj jelentése különösen előnyösen hidrogénatom, metil- vagy acetil-csoport, R2, R3, Ar és n' a fenti jelentésű. Igen előnyösek azok a (III) általános képletű vegyületek, melyekben R! jelentése hidrogénatom, metil- vagy acetil-csoport, 30 n = 2 és R2, R 3 és Ar a fenti jelentésű. Különösen előnyösek a (IV) általános képletű vegyületek (mely képletben R2 és R 3 jelentése metil-csoport, Ár' jelentése fenil-csoport, mely adott esetben egy vagy több fluoratommal és/vagy 35 metoxicsoporttal helyettesítve lehet és R] jelentése a fent megadott). A találmányunk szerinti eljárást az jellemzi, hogy 40 a) valamely (V) általános képletű 2-helyettesítetlen 6,7-benzomorfán származékot (mely képletben Rí, R2 és R 3 jelentése a korábban megadott) valamely (VI) általános képletű alkohol reakcióképes származékával reagáltatunk (mely képletben 45 A' jelentése kis szénatomszámú alkil-, ciano-(kis szénatomszámú)-alkil-, adott esetben egy vagy több halogénatommal, 1—3 szénatomos alkil- és/vagy 1—3 szénatomos alkoxi-csoporttal helyettesített benzoil-(kis szénatomszámú)-alkil-, adott esetben 50 egy vagy több 1—3 szénatomos alkil-csoporttal helyettesített fenil-(kis szénatomszámú)-alkil-, kis szénatomszámú alkenil-, ciklo-(kis szénatomszámú alkil-) kis szénatomszámú-alkil- vagy benzoil-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, melynek karbonil- 55 -csoportja megfelelő védő-csoporttal, előnyösen kis szénatomszámú alkiléndioxi-csoporttal vagy alkilénditio-csoporttal védve van), majd adott esetben a védő-csoportot lehasítjuk, vagy b) (VII) általános képletű 2-helyettesített 60 6,7-benzomorfán-származékok előállítása esetén (mely képletben Rj, R2 és R 3 jelentése a fent megadott és A2 jelentése kis szénatomszámú alkil-, adott esetben egy vagy több halogénatommal, 1—3 szénatomos alkil- és/vagy 1—3 szénatomos alkoxi- 65 -csoporttal helyettesített benzoil-(kis szénatomszámú)-alkil, adott esetben egy vagy több 1-3 szénatomos alkil-csoporttal helyettesített fenil-(kis szénatomszámú)-alkil- vagy ciklo-(kis szénatomszámú)-alkil-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport), valamely (VIII) általános képletű tetrahidro-piridin származékot (mely képletben Rí, R2 és R 3 jelentése az előzőkben megadott és A2 jelentése kis szénatomszámú alkil-, adott esetben egy vagy több halogénatommal, 1—3 Szénatomos alkilés/vagy 1—3 szénatomos alkoxi-csoporttal helyettesített benzoil-(kis szénatomszámú)-alkil-, adott esetben egy vagy több 1—3 szénatomos alkil-csoporttal helyettesített fenil-(kis szénatomszámú)-alkil-, ciklo-(kis szénatomszámú)-alkil-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport vagy benzoil-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, melynek karbonil-csoportja megfelelő védő-csoporttal, előnyösen kis szénatomszámú alkiléndioxi-csoporttal vagy alkilénditio-csoporttal védve van) valamely sav jelenlétében ciklizálunk, vagy c) (IX) általános képletű 2-helyettesített 6,7-benzomorfán-származékok előállítása esetén (mely képletben Rt, R 2 és R 3 jelentése az előzőekben megadott és M jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal, 1—3 szénatomos alkil- és/vagy 1—3 szénatomos alkoxi-csoporttal helyettesített benzoil- vagy ciano-csoport), valamely (V) általános képletű vegyületet valamely (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletekben Rly R 2 , R 3 és M jelentése a fent megadott) iners oldószerben, vagy d) (IHA) általános képletű 2-helyettesített 6,7-benzomorfán-származékok előállítása esetén (ahol Rí, R2 és R 3 jelentése az előzőekben megadott és Ar jelentése fenil-, halogén-fenil, alkil-fenil- vagy kis szénatomszámú alkoxi-fenil-csoport) valamely (XI) általános képletű kvaterner ammónium-vegyületet (ahol Rt, R 2 és R 3 jelentése az előzőekben megadott, E jelentése fenil-, ciano-, nitro-, 2—6 szénatomos alkanoil-, benzoil-, nikotinoil-, karbalkoxi- vagy karboxil-csoport és X jelentése halogénatom) melegítünk vagy bázissal kezelünk, vagy e) (III) általános képletű 2-helyettesített 6,7--benzomorfán-származékok előállítása esetén (ahol Rj, R2 és R 3 jelentése az előzőkben megadott, Ar jelentése fenil-, halogén-fenil-, alkil-fenil- vagy kis szénatomszámú alkoxi-fenil-csoport és n = 1 vagy 2) valamely (XII) általános képletű kvaterner ammónium-vegyületet Raney-nikkel vagy palládium-szén katalizátor Jelenlétében hidrogénezünk (mely képletben Rj, R2, R 3 , Ar és n jelentése az előzőkben megadott és Ar' jelentése adott esetben alkil-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil-csoport és X jelentése halogénatom), vagy f) (III) általános képletű 2-helyettesített 6,7-benzomorfán-származékok előállítása esetén (mely képletben Rí, R2, R 3 , Ar és n jelentése az előzőkben megadott) valamely (V) általános képletű 2-helyettesítetlen-6,7-benzomorfán-származékot valamely (XIII) általános képletű karbonsav-származékkal reagáltatunk, a kapott (XIV) általános képletű vegyületet lítiumalumíniumhidriddel, nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-alumíniumhidriddel, 2
