169109. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-1-detia -cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
9 169109 10 HC-P-), 5,25 (s, OCH2Ph), 7,38 (-Ph, s), 7,! (d, d, az izomer —CH=N- csoportok egyike). IR-spektrum (film): ju = 5,72 (OCOCH3 és 0=COCH2Ph), 6,00 (=C=N-). G) lépés: Cisz-1 -(benziloxikarbonil-dietil-foszfono)-metil-3-azido-4-(3-etiléndioxi-4-acetoxi)-butil-2-azetidinon 0,04 ml azido-acetilklorid 2 ml vízmentes éterrel készített, szárazjég-aceton fürdőn —60C°-ra hűtött oldatába nitrogénatmoszférában 0,075 ml vízmentes trietflamin 2 ml vízmentes éterrel készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd a kapott fehér szuszpenzióhoz -60 C°on, nitrogénatmoszférában, lassú ütemben 115 mg frissen készített a-(5-acetoxi-4,4-etüéndioxi-pentánaldimino)-dietil-foszfonoecetsav-benzilészter 2 ml vízmentes éterrel képezett oldatát adjuk. A kapott elegyet keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni (ez körülbelül 3-4 órát vesz igénybe). Ezután az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 20 ml metilénkloriddal hígítjuk, és körülbelül 15 ml telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. A kapott 130 mg sötét maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás úton tisztítjuk, adszorbensként szilikagélt használunk. 40 mg cisz-l-(benziloxikarbo nil-diet il-foszfono)-metil-3-azido-4-(3-etiléndioxi-4-acetoxi)-butil-2-azetidinont kapunk. NMR-spektrum (CDC13 , 100 Mc): 5 = 2,08 (s, OCOCH3 ), 4,7 (d, J = 5,5 cps, -N3-CH-CO-N-), 5,00 (d, HC-P-) (J = 24cps), 5,22 (s, CH2 Ph), 7,34 (s, aromás protonok). IR-spektrum (film): n = 4,70 (-N3 ), 5,52 (0-laktárn -N-C=0), 5,96 (-OCOCH3 és -COOCH2 Ph). H) lépés: Cisz-l-(benziloxikarbonil-dietil-foszfono)-metil-3-azido-4-(3-oxo-4-hidroxi)-butil-2-azetidinon 100 mg cisz-1 -(benziloxikarbonil-dietil-foszfono)met il - 3 -a zido-4-(3-etiléndioxi-4-acetoxi)-butil-2-azetidinon 8 ml 10%-os vizes kénsavoldattal és 1 ml jégecettel készített szuszpenzióját 2 órán át 50C°-on keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 3 x 15 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 2 x 5 ml telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk. A halványbarna, gumiszerű cisz-l-(benziloxikarbonil-diet il -foszfono)-metil-3-azido-4-(3-oxo-4-hidroxi)-butil-2-azetidinont az oldószer lepárlása után 89%-os ' hozammal kapjuk. IR-spektrum (füm): /i = 2,56 (OH), 4,70 (-N3 ), 5,62 (0-laktám =C=0), 5,72-5,80 (=«C=0 és -COOCH2 Ph). < I. lépés: Cisz-1-(benzüoxikarbonil-dietil-foszfono)-metil-3-azido-4-(3-oxo-4-acetoxi)-butil-5 -2-azetidinon 26 mg cisz-l-(benziloxikarbonil-dietil-foszfono)- met il - 3 -azido-4-(3-oxo-4-hidroxi)-butil-2-azetidinon 1 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatához 10 nitrogénatmoszférbam 8jul acetilkloridot, majd 8,5 jul vízmentes piridint adunk. Az átlátszó oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 10 ml metilénkloriddal hígítjuk, és 3 x 5 ml telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. A 15 szerves fázist vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. 82,5%-os hozammal halványbarna, gumiszerű cisz-l-(benziloxikarbonil-dietil-foszfono)-metil-3-azido-4-(3-oxo-4-acetoxi)-butil-2-azetidinont kapunk. 20 NMR-spektrum (CDC13 , lOOMc): 6=2,14 (s, -OCOCH3), 1,25 (m, -OCH2 CH 3 ), 4,13 (m, -OCH2 CH 3 ), 4,63 (s, -CH 2 OAc), 4,73 (d, J = 5,5 cps, N3 -CH-C=0), 4,99 (d, J = 24cps, H-C-P-), 7,32 és 7,34 (aromás protonok). 25 IR-spektrum (füm): ju = 4,70 (-N3 ), 5,62 (0-laktám =C=0), 5,70 (-OCOCH3 és'-COOCH2 Ph). J) lépés: 30 7/J-Azido-l-metilén-detia-3-acetoximetil-cef- 3-em-4-karbonsav-benzilészter 40 mg cisz-1-(benziloxikarbonil-dietil-foszfono)-metil-3-azido-4-(3-oxo-4-acetoxi)-butil-2-azetidinon, 35 0,5 ml frissen desztillált vízmentes dimetoxietánnal készített oldatához nitrogénatmoszférában 3,7 mg nátriumhidridet (57%-os paraffinolajos diszperzió) adunk. Az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd másfél órán át 50 C°-on tartjuk. Az 40 oldószert lepároljuk, a maradékot 2 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal alaposan összerázzuk, és 3 x 5 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az oldószert lepároljuk. A 45 kapott 30 mg nyers terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiás úton tisztítjuk, adszorbensként szilikagélt, eluálószerként 1 :1 arányú etilacetát-benzol elegyet használunk. A 7/}-ázido-l-metilén-d et ia -3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-benzilésztert körülbelül 62%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum (CDC13 , 100 Mc): 6 = 1,98 (s, OCOCH3), 3,72 (m, C-CH-N==), 4,91 (AB-q, CH2 OAc), 4,85 (d, J = 5,5 cps, N3 -C-H), 5,20 (s, CH2 Ph), 7,21 (m, aromás protonok). IR-spektrum (film): ju = 4,70 (-N3 ), 5,62 (0-laktám =C=0), 5,73 (-COOCH2 Ph és -OCOCH3), 6,09 (=C=C=). K) lépés: 7ß-Amino-l-metilen-detia-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav 74 mg 70-azido-1 -metilén-detia-3-acetoximet il-cef-3-em-4-karbonsav-benzilészter, 10 mg 10%-os pal-5
