169108. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenoxi-propionsavszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

7 169108 8 nilkloriddal a kloriddá alakítjuk át, majd a kapott kloridot etanolaminnal reagáltatjuk. Az I általános képletű fenoxipropionsav-származékok optikailag inaktív vagy ha aszimmetria-centrumot tartalmaznak, akkor optikailag aktív alakban is előfordulhatnak. A vegyületek racemátjai ismert módon optikai antipodokká választhatók szét. Az I általános képletű karbonsavakat (ahol Z szubsztituens jelentése hidroxilcsoport) például optikailag aktív aminokkal, így kinin,' brucin vagy sztrichnin alkalmazásával diasztéreomer sókká alakítjuk át, ezeket kristályosítással elválasztjuk és hidrolízissel hasítjuk. Az I általános képletű fenoxipropionsav-származékok bázisos csoportjai savval a megfelelő savaddíciós sókká alakíthatók át. Az átalakításhoz olyan savakat alkalmazhatunk, amelyekből fiziológiailag elfogadható só képezhető. Ezek közé a savak közé tartoznak mind a szerves, mind a szervetlen savak, például a következők: alifás, aliciklusos, aralifás, aromás, vagy heterociklusos egy- vagy kétbázisú karbonsavak vagy szulfonsavak, így hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietilecetsav, maionsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, aminokar bonsav, szulfaminsav, benzoesav, szalicilsav, 2-fenilopropionsav, citromsav, glukonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metánszulfonsav, etándiszulfonsav, 2-hidroxietánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalin-mono- és diszulfonsavak, kénsav, salétromsav, halogénhidrogénsavak, így sósav, vagy hidrogénbromid, foszforsavak, így ortofoszforsav. Az I általános képletű fenoxipropionsavak savas csoportjai bázissal reagáltatva fiziológiailag elfogadható fém- illetve ammóniumsókká alakíthatók át. Sóként főként a nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium- és ammóniumsók továbbá a helyettesített ammóniumsók jönnek számításba. Az I általános képletű fenoxipropionsavak savaddíciós sókkal, erős bázisokkal, illetve fém- és ammóniumsókkal, savval reagáltatva felszabadíthatók. Az I általános képletű fenoxipropionsavak és/vagy fiziológiailag elfogadható sóik szilárd, folyékony és/vagy félfolyékony gyógyszerhordozóanyagokkal kombinálva a humán- vagy állatgyógyászatban gyógyszerként alkalmazhatók. Vivőanyagokként azok a szerves vagy szervetlen anyagok jönnek számításba, amelyek parenterális, enterális vagy helyi alkalmazásra megfelelnek és az új vegyületekkel nem lépnek reakcióba, így például víz, növényi olajok, benzilalkoholok, polietilénglikolok, zselatin, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, vazelin, koleszterin. Parenterális alkalmazásra főként oldatok, célszerűen olajos vagy vizes oldatok, valamint szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok jönnek számításba. Enterális alkalmazásra a tabletta, drazsé, kapszula, szirup, lé vagy kúp, helyi alkalmazásra kenőcs, krém vagy púder alkalmas. A megadott készítmények adott esetben sterilezhetők vagy segédanyagokat tartalmazhatnak, amelyek siklató, konzerváló, stabilizáló vagy nedvesítő hatást fejtenek ki, émulgeátorok, az ozmózis nyomás befolyásolására alkalmas sók, pufferanyagok, színező, ízesítő és/vagy aromaképző anyagok. A hatóanyagokat előnyösen 10 és 1000 mg mennyiségben adjuk egy dózisegységhez. A hőmérsékleti értékek C°-ban értendők. A szokásos feldolgozási módszeren a következőket értjük: 5 A reakcióelegyhez szükséges esetben vizet adunk, etilacetáttal, éterrel vagy kloroformmal extraháljuk, elválasztjuk, a szerves kivonatot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és a kapott terméket desztillációval vagy 10 kristályosítással tisztítjuk. 1. példa 15 a) 2,3 g fémnátriumot 100 ml vízmentes eta- -nolban oldunk, ehhez 21,8 g 4-(p-fluor-fenoximetil)-fenolt és 19,5 g 2-bróm-2-metil-propionsav-etilésztert adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 óra hosszat forraljuk, majd bepároljuk. Szokásos feldol-20 gozás után 2-[4-(p-fluor-fenoximetil)-fenoxi]-2-metil-propionsav-etilészterhez jutunk. Op.: 54-55 C° Hozam: 75%. A fentiekkel analóg módon a megfelelő fenolok-25 ból 2-klór-, 2-bróm- vagy 2-jód-propionsav-etilészterrel reagáltatva az alábbi vegyületeket kapjuk: 2-[4-(p-fluor-fenoximetil)-fenoxi]-propionsav-etilészter, hozam: 80% (nyers) 30 2-[4-(p-klór-fenoximetil)-fenoxi]-propionsav-etilészter, hozam: 84% (nyers). Ugyancsak a fentiekkel analóg módon 2-klór-, 2-bróm- vagy 2-jód-2-metil-propionsav-etiíészter al-35 kalmazásával a következő vegyületek állíthatók elő: 2 -(4-fenoximetil-fenoxi)-2-metil-propionsav-etilészter, hozam: 76% (nyers) 2 - [ 4-( p-klór-fenoximetil)-f enoxi]-2-metil-própionsav-etilészter, 40 hozam: 83% (nyers) 2-[4-(p-bróm-fenoximetil)-fenoxi]-2-metil-propiönsav-etilészter, hozam: 66% (nyers). b) 7 g 2-[4-(p-fluor-fenoximetil)-fenoxi]-propion-45 sav-etilésztert 70 ml etanolban feloldott 7 g káliumhidroxiddal 2 óra hosszat forralunk. A reakcióelegyet bepároljuk, vízben oldjuk, éterrel mossuk, megsavanyítjuk és a szokásos módon feldolgozzuk, amikor 2-[4-(p-fluor-fenoximetil)-fenoxi]-propionsav-50 hoz jutunk. Op.: 143-144 C°. Hozam: 92%. A fentiekkel analóg módon kapjuk a megfelelő nyers észterek elszappanosításával a következő ve-55 gyületeket: 2-[4-(p-klör-fenoximetil)-fenoxi]-propionsav, Op,: 156-158 C°, Hozam: 83%. 2-(4-fenoximetil-fenoxi)-2-metil-propionsav, 60 Op.: 122-124 C°, Hozam: 92%. 2 -[ 4-(p-fluor-fenoximetil)-fenoxi)-2-metil-propionsav, Op.: 123-125 C°, Hozam: 86%. 65 2 - [ 4 -( p -klór-fenoximetil)-fenoxi]-2-metil-propionsav, 4