169108. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenoxi-propionsavszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 169108 6 vagy ezek elegyét főleg víztartalmú oldószerelegyeket alkalmazunk. A savszármazékokat azonban például éteres vagy benzolos közegben erős bázisokkal, így káliumkarbonáttal vagy oldószer nélkül alkalikus anyagokkal, így káliumhidroxiddal és/ 5 /vagy nátriumhidroxiddal vagy alkáliföldfémekkel az I általános képletű fenoxipropiönsav-származékokká (Z szubsztituens jelentése hidroxilcsoport) elszappanosíthatjuk. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivi- 10 teli módja a VI általános képletű amidok vagy nitrilek (W jelentése -CONH2 vagy -CN) hidrolízise, amely savas (például ecetsav/sósav) vagy lúgos (például ciklohexanolban káliumhidroxiddal) közegben történik. 15 A VI általános képletű nitril-származékok (W jelentése —CN) adott esetben savas vagy lúgos katalizátorok, így nátriumhidroxid, piridin, vagy az alkalmazott alkoholnak megfelelő alkálifémalkoholát jelenlétében R1 OH általános képletű alkoholok- 20 kai, ismert eljárással reagáltathatok, és így az I általános képletű fenoxipropionsav-észtereivé (Z = OR1) alakíthatók át. Előnyösen az illető alkonolt feleslegben alkalmazzuk, a reakcióelegy hőmérséklete 0 C° és a forráspont hőmérséklete között 25 lehet. Az I általános képletű fenoxipropionsavak észter-származékai előállíthatók úgy is, hogy W szubsztituensként iminoéter-csoportot tartalmazó VI általános képletű vegyületeket híg vizes bázisok- 30 kai-vagy savakkal például ammóniával, nátriumhidroxiddal,( káliumhidroxiddal, nátriumkarbonáttal, káliumkarbonáttal, sósavval, kénsawal az illető R1 OH általános képletű alkohol hozzáadása közben reagáltatunk, majd a terméket ammónia lehasításával 35 szolvolízisnek vetjük alá. Az iminoéter-hidrokloridok többnyire vizes oldatban már szobahőmérsékleten azonnal elbomlanak észterré és ammóniumkloriddá. Kívánt esetben az előállított I általános képletű 40 vegyületet szolvolízisnek, észterezésnek vagy amidálásnak vetjük alá. Az I általános képletű fenoxipropionsav-észterek vagy amidok (Z szubsztituens jelentése —OR1 vagy -NHCH2CH 2 OH csoport) szolvolízise a megadott 45 feltételek mellett, előnyösen lúgos közegben hidrolízissel történhet. Az I általános képletű fenoxipropionsav-észter-. -származékok (Z = -OR1) ismert módon előállít- 50 hatók úgy is, hogy egy I általános képletű fenoxipropionsavat (Z szubsztituens jelentése hidroxilcsoport) a szóbanforgó R!OH általános képletű alkohollal előnyösen szervetlen vagy szerves sav, így sósav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, kénsav, 55 foszforsav, trifluorecetsav, benzolszulfonsav vagy p-toluolszulfonsav, továbbá savas ioncserélő gyanta, közömbös oldószer, így benzol, toluol vagy xilol jelenlétében vagy távollétében 0 C° és célszerűen a forrpont hőmérsékletén reagáltatunk. Az alkoholt 60 előnyösen feleslegben alkalmazzuk. A reakciót végezhetjük vízmegkötőanyagok, például vízmentes nehézfémsók (rézszulfát vagy cinkklorid) vagy molekulaszűrők jelenlétében. A reakció közben képződött vizet azeotróp módon eltávolíthatjuk oly mó- 65 don, hogy előnyösen szénhidrogéneket (például benzol vagy toluol) vagy klórozott szénhidrogéneket (például kloroform vagy 1,2-diklóretán) adunk a reakcióelegyhez. Enyhe reakciókörülmények mellett az észterezés úgy megy végbe, hogy a képződött reakcióvizet kémiailag ekvimolekuláris mennyiségű karbodiimid (például N,N'-diciklohexilkarbodiimid) hozzáadásával megkötjük, mimellett inert oldószerként étert, dioxánt, benzolt vagy 1,2-dimetoxietánt alkalmazunk, amelyhez bázisokat, így piridint adunk hozzá. A metilészter (illetve etilészter) úgy is előállítható, hogy a szabad savat ismert módon közömbös oldószerben, így éterben, benzolban vagy metanolban diazometánnal (illetve diazoetánnal) reagáltatjuk. Az I általános képletű fenoxipropionsav észterei (Z szubsztituens jelentése —OR1 képletű csoport) előállíthatók akkor is, ha az I általános képletű fenoxipropionsavakra (Z szubsztituens jelentése hidroxilcsoport) olefineket (például izobutüén) addicionaitatunk. Az addíciós reakció a szakirodalomból ismert módon célszerűen katalizátor jelenlétében (például cinkklorid, bórtrifluorid, kénsav, arilszulfonsavak, pirofoszforsav, bórsav, oxálsav) jelenlétében 0 és 200 C° közötti hőmérsékleten, 1 és 300 at nyomáson, közömbös oldószerben, így éterben, tetrabidrofuránban, dioxánban, benzolban, toluolban vagy xilolban történhet. Az I általános képletű fenoxipropionsavak észterei (Z szubsztituens jelentése —OR1 általános képletű csoport) továbbá úgy állíthatók elő, hogy az I általános képletű fenoxipropionsavak fémsóit (Z szubsztituens jelentése hidroxilcsoport) előnyösen alkálifém-, ólom- vagy ezüstsókat, szóbanforgó alkoholnak megfelelő, például RJHal általános képletű alkilhalogeniddeí adott esetben közömbös oldószer, például éter, benzol vagy petroléter jelenlétében vagy alkilklórszulfitokkal, például egy R1 OSOC1 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, majd a kapott adduktumot termolízisnek vetjük alá. Ha az I általános képletű fenoxipropionsavakat illetve észtereket (Z szubsztituens jelentése hidroxilcsoport vagy —OR1 csoport) amidálószerekkel kezeljük, akkor azok a megfelelő etanolamidokká (I általános képletű vegyület, amelyben Z szubsztituens -NHCH2CH 2 OH) alakíthatók át, Amidálószerként elsősorban az etanolamin jön számításba. Az amidálást ismert módon végezhetjük. Az amidálásnál közömbös oldószer jelenlétében vagy távollétében dolgozunk. Oldószerként megfelelnek például a szénhidrogének, így benzol, toluol vagy xilol halogénezett szénhidrogének, így a metilénklorid, kloroform vagy 1,2-diklóretán, éterek, így a dietiléter, tetrahidrofurán vagy dioxán, amidok, így dimetilformamid, dimetilacetamid vagy hexametilfoszforsavtriamid. Oldószerként alkalmazhatjuk magát az etanolamint is feleslegben. Az amidálásnál katalizátor vagy dehidratálószer jelenléte rendszerint előnyös. Az amidálás hőmérséklete —20 és 200 G° között ingadozik. Ha az I általános képletű fenoxipropionsav-származékokból indulunk ki, ahol Z szubsztituens jelentése hidroxilcsoport, akkor az amidálást célszerűen két lépésben végezzük, éspedig a karbonsavat először savhalogeniddé, például tio-3
