169107. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em- 4-karbonsav-származékok előállítására a kiindulási anyagok epimerizálása útján
9 169107 10 sonló csoportokat jelenthet. A legcélszerűbb védőcsoportok a következők: metil-, terc-butil-, fenacil-, p-bróm-fenacil-, 2,2,2-triklór-etil-, p-metoxi-benzil-, benzhidril-, metoxi-metil- és p-metoxi-fenoxi-metil-csoport. 5 A reakcióban például a következő (IV) általános képletű vegyületeket használhatjuk fel: a-amino-dietü-foszfonoecetsav-triklóretilészter, a-amino-difenil-foszfonoecetsav-triklóretilészter, a-amino-dimetil-foszfonoecetsav-fenilészter, a-amino-dietil-foszfono- io ecetsav-p-metoxi-benzilészter, a-amino-difenil-foszfonoecetsav-benzhidrilészter, a-amino-dimetil-foszfonoecetsav-terc-butilészter, a-amino-dipropil-foszfonoecetsav-terc-butilészter, a-amino-difenil-foszfonoecetsav-metilészter, a-amino-dietil-foszfonoecetsav-fen- 15 acilészter vagy -p-bróm-fenacilészter, a-amino-dimetil-foszfonoecetsav-metoximetilészter és a-amino-dimetil-foszfonoecetsav-p-metoxi-fenoxi-metilészter. Az eljárás első lépésében a (IV) általános kép- 20 létű vegyületet tiohangyasav-észterrel, például tiohangyasav-(l—6 szénatomos alkil)-észterrel reagáltatjuk. Reagensként például tiohangyasav-etilésztert alkalmazhatunk, és a reakciót 0 C°-on hajthatjuk végre. A reakciót rendszerint közömbös oldószer- 25 ben, például benzolban, széntetrakloridban, metilénkloridban vagy hexánban végezzük. A reakció lezajlása után az oldószert lepároljuk, és az (V) általános képletű vegyületet elkülönítjük. 30 A következő lépésben az (V) általános képletű vegyületet R'CH2COCH 2 X általános képletű helyettesített aceton-származékkal reagáltatjuk — ahol X halogénatomot, így bróm-, jód- vagy klóratomot jelent, és R' jelentése hidrogénatom, aciloxi-cso- 35 port, például acetoxi- vagy izopropionoxi-csoport, karbamoiloxi-csoport, N-helyettesített karbamoüoxi-csoport, halogénatom, rövidszénláncú alkoxi-csoport, például metoxi-csoport, ariloxi-csoport, aralkoxi-csoport vagy rövidszénláncú alkoxi-(rövidszén- 40 láncú)-alkoxi-csoport, például metoxi-metoxi-csoport. A reakcióban helyettesített aceton-vegyületként például klóracetont, l-klór-3-acetoxi-acetont, 1,3-diklór-acetont, l-klór-3-karbamoiloxi-acetont, l-klór-3-(N-triklóretil-karbamoiloxi)-acetont, 1 -klór- 45 -3-fenoxi-acetont, 1 -klór-3-(p-metoxi-benziloxi)-acetont, l-klór-3-benziloxi-acetont, 1 -klór-3-(p-nitro-benziloxi)-acetont, l-bróm-3-metoxi-metoxi-acetont vagy 1 -klór-3-metoxi-acetont használhatunk fel. Ezek a helyettesített aceton-vegyületek ismert 50 anyagok vagy ismert módszerekkel állíthatók elő. A klóraceton és az 1-klór-3-acetoxi-aceton ismert vegyület. Az 1 -klór-3-karbamoiloxi-aceton előállítása során az l-klór-3-acetoxi-acetont dimetilketáljává alakítjuk, a terméket hidrolizáljuk, majd a kapott 55 3-hidroxi-vegyületet metilénkloridos oldatban nátriumcianáttal és trifluorecetsawal reagáltatjuk. Az (V) általános képletű vegyület és a helyettesített aceton-származék reakcióját savmegkötőszer 60 jelenlétében végezzük. Általában úgy járunk el, hogy az (V) általános képletű vegyületet és a halogén-aceton-származékot szobahőmérsékleten reagáltatjuk, körülbelül 1 ekvivalens gyenge szervetlen bázis, például alkálifém-karbonát (így ká- 65 liumkarbonát jelenlétében. A terméket rendszerint úgy különítjük el, hogy a reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A kapott (VI) általános képletű S-acetonil- vagy S-(helyettesített acetonil)-vegyületet ezután bázissal, például alkálifém-karbonáttal vagy -hidriddel reagáltatjuk, és így a (VII) általános képletű tiazin-vegyülethez jutunk. Ha az (V) általános képletű N-tioformamido-vegyület és a helyettesített aceton-származék reakcióját egy ekvivalensnél nagyobb mennyiségű bázis jelenlétében végezzük, közvetlenül a (VII) általános képletű tiazin-vegyülethez jutunk. Ha a kondenzációs reakcióban legalább két ekvivalens káliumkarbonátot használunk fel, a termék gyakorlatilag tiszta (VII) általános képletű tiazin-vegyület. A (VII) általános képletű tiazin-vegyületet, vagy a (VII) általános képletű vegyület és a (VI) általános képletű vegyület elegyét ezután savmegkötőszer jelenlétében azidoacetilkloriddal reagáltatjuk. A reakciót előnyösen alacsony hőmérsékleten, például körülbelül 0 C°-on, megfelelő mennyiségű bázis, például tercier amin jelenlétében végezzük. A bázis savmegkötőszerként szolgál, és egyúttal katalizálja a ( (VII) általános képletű vegyület ciklizációját. A reakcióban (VIII) általános képletű 7a-azido-vegyület képződik. A (VIII) általános képletű 7a-azido-vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy a (VI) általános képletű vegyület és a (VII) általános képletű gyűrűs vegyület elegyét reagáltatjuk azido-acetilkloriddal a fenti körülmények között. Ha (VI) általános képletű vegyületből indulunk ki, első lépésben feltehetően (XVIII) általános képletű gyűrűs átmeneti termék képződik, amely utóbb a megfelelő (VIII) általáno.s képletű 7a-azido-vegyületté alakul. A fenti reakciósorozatban a foszfonát aktiváló csoport a (VIII) általános képletű vegyület kialakítása során hasad le. A reakcióban egyéb aktiváló csoportokat, például metilszulfinil- vagy dimetilszulfónium-cso portot tartalmazó vegyületekből is kiindulhatunk, és így ugyancsak (VIII) általános képletű vegyületekhez jutunk. A szintézis utolsó lépésében a (VIII) általános képletű 7a-azido-vegyületet redukcióval (IB) általános képletű 7a-amino-vegyületté alakítjuk. A redukciót előnyösen katalitikus hidrogénezéssel végezzük, katalizátorként például nemesfém-vegyületeket, így platinaoxidot alkalmazhatunk. A (B) reakcióvázlaton feltüntetett szintézis kiindulási anyagaként felhasznált (IV) általános képletű q-amino-foszfonoecetsav-észtereket a (C) reakcióvázlaton bemutatott eljárással állíthatjuk elő. Az eljárás első lépésében benzilamint formaldehiddel reagáltatunk, majd a kapott (X) képletű 1,3,5-tribenzil-szimm.-hexahidro-triazint diszubsztituált foszfittal reagáltatjuk. Az utóbbi lépést előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a reagensek elegyét megfelelő ideig 100C°on tartjuk. A kapott (XI) általános képletű N-benzilamino-metil-foszfonátot sósav és palládium/csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A képződött (XII) általános képletű amino-vegyületet rendszerint hidrokloridja formájában különítjük el, majd a sót megfelelő oldószerben, például kloroformban ammóniával rea-5
