169107. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em- 4-karbonsav-származékok előállítására a kiindulási anyagok epimerizálása útján

7 169107 8 Amint már korábban közöltük, az epimerizálást a találmány szerint más módszerrel is végezhetjük. Ebben az eljárásváltozatban ugyancsak (IB) általános képletű vegyületekből indulunk ki, és az eljárást szintén a (II) általános képletű vegyületek kialakításán keresztül végezzük. A két eljárásváltozat között a jdönto különbség az, hogy míg az (A) reakcióvázlaton ismertetett eljárás során tényleges epimerizáció megy végbe, azaz az epi-konfigurációjú vegyület teljes mértékben normál konfigurációjú vegyületté alakul, ez utóbbi módszerben a normál és epi-konfigurációjú cefalosporin-vegyületek egyensúlyi elegye képződik. Ezért a továbbiakban ezt a módszert „egyensúlyi eljárás"-nak nevezzük. Az egyensúlyi eljárás első lépésében a korábbiakban ismertetett módon kialakítjuk a (II) általános képletű aldimino-vegyületet, majd ezt a vegyületet közömbös oldószerben oldjuk. Ebben az esetben nem kell szigorúan aprotikus körülményeket fenntartanunk, így oldószerként a korábban már felsorolt anyagokon kívül egyéb oldószereket, például dimetüformamidot, acetonitrilt, dinietilszulfoxidot, hxametilfoszforamidot, acetont, izopropanolt, terc-butanolt, kloroformot, széntetrakloridot, metilénkloridot, nitrometánt és hasonló vegyületeket is alkalmazhatunk. Ezután a reakcióelegyhez bázist adunk. Reagensként bármilyen mérsékelten erős bázist felhasználhatunk, különösen előnyösen szférikusán gátolt aminokat, így tercier aminokat alkalmazhatunk. A reakcióban primer és szekunder aminokat is felhasználhatunk, feltéve, hogy azok nem károsítják a 0-lakton-gyűrűt. Az utóbbi reagensek közül példaként a di-izopropil-etilamint, trietilamint, diizopropilamint, 2,6-lutidint, o-di-terc-butil-piridint, dimetil-etilamint, diaza-biciklo-nonánt, diaza-biciklo-undekánt, l,8-bisz-(di-metilamino)-naftalint és diaza-biciklo-oktánt említjük meg. Egyes esetekben a reakcióhoz már katalitikus mennyiségű bázis is elegendő. Az egyensúlyi reakciót körülbelül — 150C° és 50 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen -20 C° és +25 C° közötti hőmérsékleten végezzük. Egyes esetekben -150C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten is dolgozhatunk. Az egyensúlyi reakció a komponensek elegyítésekor megy végbe. A (III) általános képletű vegyület az elegyítés után gyakorlatilag azonnal megjelenik a reakcióelegyben, és az alacsony hőmérsékleten végrehajtott reakció rendszerint 1-3 óra alatt fejeződik be. Ezután a (III) általános képletű vegyületet elkülönítjük, és a korábbiakban ismertetett módon (IA) általános képletű vegyületté alakítjuk. Az (A) reakcióvázlaton feltüntetett vegyületek totálszintézis termékei is lehetnek, és így adott esetben racemát formájában lehetnek jelen. A d- és 1-izomereket a szintézis végén - azaz az (IA) általános képletű vegyület előállítása után - ismert módon elválaszthatjuk egymástól. Eljárhatunk úgy is, hogy az (IA) általános képletű racém vegyületeket acilezzük, majd a kapott d,l-7j3-acilamino-cefalosporin-származékokat ismert módon a tiszta optikai izomerekre választjuk szét. A rezolválást például úgy végezhetjük, hogy a savat optikailag aktív bázissal reagáltatjuk, a diasztereomereket elválaszt-5 juk egymástól, majd az egyes "diasztereomereket ismét a szabad savvá vagy a sav más sójává alakítjuk. Az (IA) általános képletű vegyületek acilezésével kapott 7/3-acikmino-származékok Gram-pozitív és 10 Gram-negatív baktériumokkal szemben értékes antibakteriális hatást fejtenek ki. A vegyületek in vivo körülmények között például Escherichia coli-val, Proteus vulgárissal, Salmonella schottmuellerivel, Klebsiella pneumoniae AD-vel és Kleb-15 siella pneumoniae B-vel szemben aktivak. A vegyületek hatásspektruma nagymértékben függ a kémiai szerkezettől. A fenti antibakteriális hatóanyagokat emberek 20 és állatok bakteriális fertőzéseinek kezelésére alkalmazhatjuk. A vegyületeket az ismert cefalosporin-és penicillin-származékokhoz hasonlóan alakíthatjuk gyógyászati készítményekké, és az ismert vegyületekéhez hasonló dózisban alkalmazhatjuk. A tény-25 legesen felhasználandó dózis és gyógyszerforma meghatározása szakember számára nem jelent nehézséget. A hatóanyagok 0,1-500 mg/testsúly kg-os dózisban általában megfelelő antibakteriális hatást fejtenek ki. 30 A következőkben a kiindulási anyag előállítását ismertetjük. Megjegyezzük, hogy a kiindulási anyag előállítása nem tartozik a találmány oltalmi körébe. Az (IB) általános képletű kiindulási anyagot a 35 (B) reakcióvázlaton bemutatott eljárással állíthatjuk elő. Az eljárás első lépésében a (IV) általános képletű a-amino-foszfonoecetsav-észtert tiohangyasavészterrel reagáltatjuk, és így (V) általános képletű N-tioformamidoésztert kapunk. Kiindulási 40 anyagként igen sokféle észtert alkalmazhatunk, előnyösen a megfelelő di-(rövidszénláncú)-alkil- vagy di-aril-észtereket használjuk fel. A kiindulási anyag karboxil-csoportját előnyösen olyan csoporttal védjük, amelyet a /3-laktám-gyűrű károsodása nélkül 45 hasíthatunk le a szintézis későbbi lépéseiben. A karboxil-csoportra tetszés szerinti ismert védőcsoportot, előnyösen alkoxi- vagy fenoxi-csoportot vihetünk fel. A (IV) általános képletű vegyületek Rí csoportja előnyösen 1-20 szénatomos alkil-cso-50 port vagy legföljebb 20 szénatomos aralkil-csoport lehet. Ennek megfelelően RÍ például rövidszénláncú alkil-csoportot (így metil-, etil- vagy terc-butil-csoportot), helyettesített alkil-csoportot, így ftálimidometil-, szukcinimidometil-, fenacil-, helyet-55 tesített fenacil- (például p-bróm-fenacil)-, j3-szubsztituált etil- (például 2,2,2-triklór-etil-), 2-metiltio-etilvagy 2-(p-metil-fenil)-etil-csoportot, alkoxialkil-csoportot, így metoximetil-csoportot, ariloxialkil-csoportot, így p-metoxi-fenoxi-metil-csoportot, aralk-60 oxi-alkil-csoportot, így benziloxi-metil-csoportot, helyettesített benzil-csoportot,. így p-nitro-benzil-, p-metoxi-benzil-, 3,5-dinitro-benzil-, 2,4,6-trimetil-benzil- vagy 3,5-diklór-4-hidroxi-benzil-csoportot, benzhidril-csoportot, helyettesített benzhidril-cso-65 portot, így p-metoxi-benzhidril-csoportot vagy ha-4