169107. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em- 4-karbonsav-származékok előállítására a kiindulási anyagok epimerizálása útján

5 169107 4 rium, terc-butil-lítium, etil-kálium és hexií-nátrium, valamint az 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoportot tartalmazó fém-alkilamidok vagy -dialkilamidok, például a lítium-diizopropilamid. S A reakcióban a felsorolt bázisokon kívül lítium-, nátrium- vagy kálium-terc-butoxidot, di-terc-butil-kálium-fenoxidot, lítium-, nátrium- vagy kálium-izo propil-ciklohexilamidot, N-lítio-szukcinimidet vagy nátrium-, lítium- vagy kálium-hidridet is fel- 10 használhatunk. A reakcióban az erős bázis aktiválószerként hat. Az erős bázist alacsony hőmérsékleten, így —200 - +20C°-on, előnyösen -100 - +10C°-on, célszerűen körülbelül —100 C° és —60 C° közötti hő- 15 mérsékleten adjuk a (II) általános képletű vegyület oldatához. Az adagolást előnyösen közömbös gáz-atmoszférában végezzük. A. reakcióelegyhez rendszerint 1-3 ekvivalens erős bázist adunk, ekkor általában az oldatban éles színváltozás lép fel. A 20 színváltozás arra utal, hogy a (II) általános képletű vegyület aktivált állapotban van jelen az oldatban. Megjegyezzük, hogy a reakciót nem minden esetben kíséri látható színváltozás. Az erős bázist magában a reakcióelegyben is 25 előállíthatjuk. Ez az eljárásváltozat különösen akkor előnyös, ha bázisként fémamidokat használunk fel. Ebben az esetben az oldathoz például metil-lítiumot adunk, majd az elegybe keverés közben pl. düzopropilamint adagolunk. 30 Az erős bázis beadagolása után a reakcióelegyhez oldásközvetítőként dipoláros aprotikus oldószert adunk. A „dipoláros aprotikus oldószer" megjelölésen erősen dipoláros, savas protont nem tartalmazó oldószert értünk, amely az erős bázis 35 kationjával komplexet képez. Szakember számára nyilvánvaló, hogy az „oldásközvetítő" megjelölés bizonyos értelemben oldószert is jelent. Sok esetben például magát a (II) általános képletű vegyületet is dipoláros aprotikus oldószerben oldjuk, 40 azaz reakcióközegként kizárólag oldásközvetítő anyagot használunk fel. Ha a (II) általános képletű vegyületet eleve dipoláros aprotikus oldószerben oldjuk, egyes esetekben további oldószerre nincs szükség, azonban adott esetben a reakcióelegyhez 45 más dipoláros aprotikus oldószert is adhatunk. Döntő jelentőségű, hogy az oldószer és az oldásközvetítő anyag egyaránt aprotikus legyen. Oldásközvetítő anyagként például tetrametil- 50 -etilén-diamint, 1,2-dimetoxi-etánt, 2-metoxi-etanolt, termiális metoxi-csoportot tartalmazó polietüénglikolokat (így etilénglikol-dimetilétert, dietilénglikol-dimetiléter, trietilénglikol-dimetilétert, pentaetilénglikol-dimetilétert, hexaetilénglikol-dimetilétert 55 vagy gyűrűs etilénglikol-metilétereket), dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot, hexametilfoszforamidot, N-metil-pirrolidont vagy dimetilacetamidot alkalmazhatunk. Az oldásközvetítő anyagot előnyösen a bázis 60 beadagolása után adjuk a reakcióelegyhez. Az adagolás sorrendje azonban nem döntő jelentőségű, és a 7a-imino-vegyületet tetszés szerinti sorrendben elegyíthetjük az oldószerrel, oldásközvetítő anyaggal és erős bázissal. 65 Az oldószer, a bázis és az oldásközvetítő anyag beadagolása után a reakcióelegyhez a lehető leggyorsabb ütemben, egyetlen részletben 1—5 mólekvivalens fölöslegnek megfelelő mennyiségű savat adunk. Ebben a lépésben tetszés szerinti savat felhasználhatunk, amely a cefem-gyűrűt nem károsítja. Savként előnyösen 1-5 szénatomos karbonsavakat, célszerűen ecetsavat alkalmazunk. A savat vizes oldatban vagy vízzel együtt juttathatjuk az elegybe. A sav proton-forrásként szolgál. A protonok a reakcióelegyben szolvatálódnak. A sav beadagolása után a reakcióelegyben (III) általános képletű 7/3-imino-vegyület képződik, amelyet ismert módszerekkel különíthetünk el. Ezután a (III) általános képletű 7/Mmino-vegyületet (IA) általános képletű 70-amino-vegyületté alakítjuk. E lépésben a (III) általános képletű vegyületet savas katalizátor jelenlétében aminnal reagáltatjuk. Aminként például anilint, hidrazint vagy hidrazin-származékokat, így fenil-hidrazint, 2,4-dinitro-fenilhidrazint vagy hasonló vegyületeket alkalmazhatunk. Savas katalizátorként az általánosan használatos erős szervetlen vagy szerves savakat, például sósavat vagy p-íoluol-szulfonsavat alkalmazzuk. Egy előnyös eljárásváltozat szerint reagensként anüin-hidrokloridot használunk, amely egyszerre tölti be a sav és az amin szerepét. Reagensként előnyösen alkalmazhatunk 2,4-dinitro-fenilhidrazint is p-toluolszulfonsawal együtt. A reakciókörülményeket úgy választjuk meg, hogy se a gyűrű, se a molekula egyéb részei ne károsodjanak. A reakciót célszerűen 1-5 szénatomos alkanolban, például metanolban, etanolban vagy hasonló vegyületekben hajtjuk végre, azonban egyéb oldószereket, például dimetoxietánt vagy dimetilformamidot is felhasználhatunk. A reakciót rendszerint szobahőmérsékleten végezzük. A sav és az amin viszonylagos mennyisége az első lépésben felhasznált aldehid és az utolsó lépésben felhasznált amin anyagi jellemzőitől függ, ugyanis a reakció egyensúlyhoz vezet. A megfelelő reagens-arányok megválasztása szakember számára nem jelent nehézséget. , A fenti reakciókörülmények elsősorban a nehezen hidrolizálódó Schiff-bázisok hasítására (például az erősen elektronegatív csoportok eltávolítására) alkalmasak. A könnyebben hidrolizálódó - például benzaldehiddel képezett - Schiff-bázisokat a következő módszerrel is hasíthatjuk. A 7j3-imino-vegyületet éterben oldjuk, és az oldatot lassú ütemben p-toluolszulfonsav éteres oldatához adjuk. A reakcióban amin-reagensre nincs szükség. A végtermék sója kristályos alakban vagy olaj formájában kiválik az oldatból. Az étert dekantálással vagy hasonló módon eltávolítjuk, a p-toluolszulfonsavas sót pH = 8 értékű vizes oldattal kezeljük, majd extraháljuk, és az extraktumból elkülönítjük a kívánt 7/3-amino-vegyületet. Egy további eljárásváltozat szerint a 7/J-imino-vegyületet 2-2,5 pH-értékű pufferoldattal elegyítjük, az elegyet 5-15 percig állni hagyjuk, a felszabadult aldehidet éteres extrakcióval eltávolítjuk, majd az oldatot pH = 8 értékre lúgosítjuk, ismét extraháljuk, és az extraktumból elkülönítjük a kívánt 7/3-aminovegyületet. 3