169107. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em- 4-karbonsav-származékok előállítására a kiindulási anyagok epimerizálása útján

3 Amint már közöltük, a természetben előforduló vagy biológiai úton előállított cef-3-em-4-karbonsav-származékok minden esetben „normál" konfigurációjúak. A cef-3-em-4-karbonsavak utólagos kémiai átalakítása vagy totálszintézise során azonban 5 sok esetben epi-konfigurációjú származékok képződnek. Egy általunk kidolgozott totálszintézisben például termékként gyakorlatilag tiszta 7a-amino-cef-3-em-4-karbonsavak (azaz epi-konfigurációjú származékok) képződnek. [Tetrahedron Letters 10 4645, 4649, 4653 (1973)]. Biológiailag aktív vegyületek előállítása érdekében az így kapott származékokat epimerizálni kell, azaz az epi-konfigurációjú cef-3-em-4-karbonsavakat normál konfigurációjú vegyületekké kell alakítani, ismert ugyanis, 15 hogy az epi-konfigurációjú származékok nem rendelkeznek biológiai hatással [Tetrahedron Letters 375 (1972), Chem. Commun. 129 (1969), Tetrahedron Letters 267 (1969)J. Minthogy az epi-konfigurációjú cef-3-em-4-karbonsav-származékok ter- 20 modinamikailag stabilabbak a megfelelő, normál konfigurációjú vegyületeknél, e vegyületek egyszerű enolát-képzéssel az egyensúlyi arányon (0—47% normál konfigurációjú vegyület) túlmenő mértékben nem alakíthatók át normál konfigurációjú ter- 25 mékekké. [Chem. Commun. 647 (1971)]. A találmány tárgya eljárás 70-amino-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására 7a-amino-cef-3--em-4-karbonsav-származékok epimerizációja útján. (Megjegyezzük, hogy a konfiguráció megjelölésénél 30 elegendő az egyik szubsztituens - a jelen esetben az amino-csopo.rt - helyzetét megadni, ugyanis a másik 7-es helyzetű szubsztituens — a jelen esetben a hidrogénatom— nyilvánvalóan az ellenkező konfigurációban kapcsolódik a gyűrűhöz.) 35 . Más szavakkal, a találmány tárgya eljárás normál cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására tiszta epi-konfigurációjú cef-3-em-4-karbonsav-származékokból vagy normál és epi-konfigurációjú szárma- 40 zékok elegyéből. A találmány szerinti epimerizálási eljárással nagy hozammal állíthatók elő normál konfigurációjú termékek. A 7a-amino-cef-3-em-4-karbonsav-származékok 45 epimerizálását az (A) reakció vázlat on mutatjuk be. A képletekben R! és R' jelentése a fenti, míg a>C= csoport a reakcióban felhasznált aldehid vagy keton maradékát jelenti. Az (A) reakcióvázlaton feltüntetett eljárás első 50 lépésében az (IB) általános képletű 7a-amino-cef-3--em-4-karbonsav-származékok 7-es helyzetében aldimino- vagy Schiff-bázis-csoportot alakítunk ki. E csoport kialakítása érdekében az (IB) általános képletű vegyületek aminő-csoportját aldehiddel vagy 55 ketonnal reagáltatjuk Különösen előnyös reagensnek bizonyultak az egy két vagy három aromás gyűrűt tartalmazó, adott esetben szubsztituált aldehidek, amelyek közül a p-nitro-benzaldehidet emeljük ki. 60 Az (IB) általános képletű kiindulási anyagot közömbös oldószerben körülbelül ekvimoláris mennyiségű aldehiddel vagy ketonnal reagáltatjuk. Oldószerként például etanolt, dioxánt, acetonitrilt, dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot, benzolt, to- 65 4 luolt metilénkloridot vagy kloroformot használhatunk. A reakció szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten könnyen végbemegy. Tekintettel arra, Iwgy a kondenzációs reakció egyensúlyhoz vezet, és az egyik reakciótermék a víz, az egyensúlyt a víz eltávolításával a termék képződésének irányába tolhatjuk el. A vizet ismert módon, például azeotróp desztillációval, molekulaszitával, vízmegkötőszerek (így kalciumkarbonát vagy magnéziumszulfát) alkalmazásával vagy borát-észterek felhasználásával távolíthatjuk el. A víz eltávolításának módszerét a reakció paramétereitől függően választjuk meg. A reakció lezajlása után az oldószert lepároljuk, a (II) általános képletű 7a-imino-vegyületet elkülönítjük, és közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben. A (II) általános képletű vegyületet ezután közömbös aprotikus oldószerben vagy oldószerelegyben oldjuk. A kívánt cefalosporin-vegyületet csak akkor állíthatjuk elő jó hozammal, ha e lépésben aprotikus oldószert alkalmazunk. Aprotikus oldószerként bármely anyagot felhasználhatunk, amely szabad proton-forrást nem tartalmaz, és a cefalosporin-vegyülettel, illetve a reagensekkel szemben közömbös. Oldószerként például étereket, glikolokat, metoxi-végcsoportokat tartalmazó polietilén-glikolokat, aminokat vagy szénhidrogéneket, például tetrahidrofuránt, dioxánt, acetonitrilt, benzolt, étert, glikol-dimetilétert, dietilénglikol-dimetilétert, piridint vagy hasonló vegyületeket alkalmazhatunk. Az oldathoz ezután legalább ekvivalens mennyiségű erős bázist adunk. Az erős bázis alkalmazása a reakció szempontjából döntő jelentőségű. A reakcióban igen sokféle bázist felhasználhatunk, rendkívül lényeges azonban az, hogy a felhasznált bázis bázicitása (vagy pKb-értéke) jóval meghaladja a (If) általános képletű aldimino-vegyület anionjának bázicitását (vagy pKb-értékét). A (II) általános képletű vegyület anionja a 7-es helyzetű proton lehasításával alakul ki. Erős bázis jelenlétében a (II) általános képletű vegyületek gyakorlatilag teljes mértékben a megfelelő anion formájában vannak jelen. Az átalakulást vizuálisan igen könnyen követhetjük, ugyanis a (II) általános képletű vegyület és a megfelelő anion színe - következésképpen az epi-és normál-konfigurációjú vegyület színe - nagymértékben eltér egymástól. A cefalosporin-vegyületek színváltozásakor fellépő konfigurációváltozást mágneses magrezonancia-spektrummal határozhatjuk meg. Megfigyeléseink szerint a legmélyebb és legintenzívebb színárnyalat egyaránt függ az első lépésben felhasznált aldehid és a második lépésben felhasznált bázis-kation anyagi minőségétől, így például ha az első lépésben p-nitro-benzaldehidet használtunk fel, és a második lépésben lítium-bázist (például fenillítiumot) alkalmazunk, mély kék-zöld színátmenet lép fel. Erős bázisként egyaránt alkalmazhatunk szervetlen és szerves bázisokat. Különösen előnyösen alkalmazhatunk szerves nátrium-, kálium- és lítium-vegyületeket, például aril-lítiumot, -nátriumot vagy -káliumot, így fenil-lítiumot vagy tolil-lítiumot. Ugyancsak előnyösnek bizonyultak az 1—6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-fémvegyületek, például a metil-lítium, n-butil-nát-2