169082. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzil-pirimidinek előállítására
3 169082 4 alkoxi-csoport" kifejezés a fentiekben definiált kis szénatomszámú alkil-csoportokat tartalmazó kis szénatomszámú alkiléter-csoportokat jelöl (pl. metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy butoxi-csoport). A (II) általános képletű fahéj savnitrilt alkálifémalkoholát (előnyösen 1—7 szénatomos alkálifémalkoholát, pl. kaliummetilát, nátriummetilát és nátriumetilát, különösen előnyösen nátriummetilát) és fölös mennyiségű ROH általános képletű alkanol jelenlétében a (III) általános képletű enolétert és a (IV) általános képletű diacetált tartalmazó reakcióeleggyé alakítjuk. Az alkálifémalkoholátot előnyösen frissen és in situ képezzük valamely alkálifém és a kívánt alkanol (pl. metanol, etanol vagy propanol) reakciója útján. A (II) általános képletű fahéj savnitrilt aprotikus dipoláros oldószerben (pl. dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban vagy hexametilfoszforamidban, különösen előnyösen dimetilszulfoxidban vagy dimetilformamidban) alakítjuk a (III) általános képletű enolétert és a (IV) általános képletű diacetált tartalmazó reakcióeleggyé. A reakcióhőmérséklet célszerűen 60-85 C°, különösen előnyösen a reakcióelegy forráspontján dolgozhatunk. A reakció teljessé válásához 1-6 óra szükséges. 1 mól (II) általános képletű fahéj savnitrilt célszerűen 1—4 mól alkálifémalkoholáttal hozunk reakcióba. A (II) általános képletű fahéjsavnitrilnek a (III) általános képletű enoléterré, illetve a (IV) általános képletű diacetállá való átalakulásának teljessé válása után a reakcióelegyet a (III) és (IV) általános képletű vegyületek izolálása nélkül kb. 60—140 C°-on guanidinnel reagáltatjuk. A guanidint előnyösen - azonban nem szükségszerűen - valamely sójából (előnyösen hidrokloridból) in situ képezhetjük. Guanidin-hidroklorid alkalmazása esetén oldószerként dimetilformamidot kell használnunk. A (II) általános képletű fahéjsavnitrilnek a (III) általános képletű enoléterré, illetve a (IV) általános képletű diacetállá való átalakítását, majd a gunidinnel történő reagáltatást alapjában vízmentes körülmények között hajtjuk végre. Az (I) általános képletű diamino-pirimidineket önmagukban ismert módszerekkel (pl. kristályosítás vagy extrakció) nyerhetjük ki. A találmányunk szerinti eljárás segítségével pl. az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő: 2,4-diamino-5-(3-metoxi-4,5-metiléndioxi--benzil)-pirimidin, 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin, 2,4-diamino-5-(3,4-dimetoxi-benzil)-pirimidin, 2,4-diamino-5-(4-metoxi-benzil)-pirimidin, 2,4-diamino-5-(4,5-dimetoxi-2-metil-benzil)-pirimidin, 2,4-diamino-5-(3,5-dimetoxi-4-metil-benzil)-pirimidin. Az (I) általános képletű • vegyületeket egy vagy több szulfonamiddal kombinálva antibakteriális szerként alkalmazhatjuk. E célra pl. az alábbi szulfonamidok használhatók: N1 -(3,4-dimetü-5-izoxazolil)-szulfanilamid, 5-metil-3-szulfanilamido-izoxazol, N1 -(2,6-dimetoxi-4-pirimidinil)-szulfanilamid, N4 -etoxiacetil-N 1 -(5-metil-3-izoxazolfl)-5 -szulfanilamid, N1 -(4,5-dimetil-3-izoxazolil)-szulfanilamid, N'-ÍS.ó-dimetoxM-pirimidiniO-szulfanilamid. Az (I) általános képletű vegyületek szulfon-10 amidok antibakteriális hatását potencirozzák. A (II) általános képletű fahéjsavnitrilek ismert módszerekkel állíthatók elő (pl. 671 982, 792 096 és 795 023 sz. beiga szabadalmi leírások). Eljárásunk további részleteit a példákban ismer-15 tétjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 20 620 ml metanolhoz nitrogén-atmoszférában a nedvesség kizárása mellett kis darabkákban 45,8 g tiszta nátriumot adunk. Az elegyet 25-30 C°-ra (belső hőmérséklet) hűtjük, majd 247 g vízmentes 25 4,5-dimetoxi-2-metil-ametoximetil-fahéjsavnitrilnek 1 liter dimetilformamiddal képezett oldatával 5 perc alatt elegyítjük. A reakcióelegy hőmérsékletét 30 perc alatt 63-65 C°-ra (belső hőmérséklet) emeljük. Ezután 5 perc alatt 200 g guanidin-hidro-30 kloridot adunk hozzá. A reakcióelegy hőmérsékletét 100 perc alatt 140C°-ra emeljük, majd 750 ml oldószert ledesztillálunk. A maradékot további 45 percen át 140 C°-on, majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 5 C°-ra 35 hűtjük, majd 30 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük és szűrjük. A szűrőlepényt 2x150 ml hideg (0 C°-os) dimetilformamiddal, majd 3 x 500 ml meleg (50 C°-os) vízzel mossuk, végül 3 órán át 100C°-on szárítjuk. 215 g gyengén el-40 színeződött anyagot kapunk. A fentiek szerint kapott terméket 500 ml dimetilformamidban 110C°-ra melegítjük, forrón szűrjük és a szűrletet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kristályokat leszűrjük, összesen 600 ml 45 vízzel mossuk és vákuumban 100C°-on 3,5 órán át szárítjuk. 205,3 g színtelen 230-232 C°-on olvadó kristályos anyagot kapunk. A terméket a fentiek szerint átkristályosítjuk, majd 100C°-on vákuumban szárítjuk. 192,3 g 2,4-diamino-5-(4,5-dimetoxi>0 -2-metil-benzil)-pirimidint kapunk, op.: 230,5-• -232 C°. 2. példa 55 300 ml metanolhoz nitrogén-atmoszférában a nedvesség kizárása mellett kis darabkákban 18,52 g nátriumot adunk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és 98,8 g 4,5-dimetoxi-2-metil-a-metoximetil-60 -fahéjsavnitrilnek 110 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 30 perc alatt 85 C°-ra melegítjük és további 3 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután 72 g guanidin-karbonátot adunk hozzá. A hőmér 65 sékletet 75 perc alatt 125 C°-ra (belső hőmérséklet' 2
