169073. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ergolin-vázas vegyületek előállítására
7 169073 8 kirázását 6-50 ml 1:4 arányú izopropilalkohol-kloroform-eleggyel megismételjük, Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáttal szárítjuk, majd szűrés után szárazra pároljuk. B) lépés 8j3-aminometil-6-metil-ergolin 2,6 g-ot az A) lépés szerint készített 80-aminometil-6-metil-A8 -ergolénből feloldunk 500 ml vízmentes etanolban és 10 g Raney Ni-t adunk hozzá. A hidrogénezést 65 atm. nyomáson 2 órán át végezzük 65 C°-on. A hidrogénezés befejezése után a katalizátort kiszűrjük és a reakcióelegyet bepároljuk. C) lépés 8/3-aminometil-1,6-dimetil-ergolin 1,9 g fémnátriumnak 300 ml cseppfolyós ammóniával készült oldatába keverés közben 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 8 ml vízmentes etanol és 10 ml vízmentes éter elegyét, miközben a kezdetben sötétkék oldat elszíntelenedik. Ezután 2,53 g szárított, a B) lépés szerint előállított 8/3-aminometil-6-metil-ergolint adunk hozzá, az elegyet 5 percig teljes oldódásig keverjük, és -40C°-on 5 perc alatt hozzácsepegtetünk 8 ml vízmentes éterben oldott 6,6 g metiljodidot. Ugyanezen a hőmérsékleten való félórás keverés után a reakcióelegyet óvatosan felmelegítjük és az ammóniát vákuumban elszívatjuk. A bepárlási maradékot 100 ml izopropilalkohol és 400 ml kloroform elegy ében oldjuk, 150 ml vizet adunk hozzá és az oldat pH-ját ecetsavval 8-ra állítjuk be. összerázás után a szerves fázist leválasztjuk és a vizes részt 3x100 ml izopropilalkohol és kloroform 1 :4 arányú elegyével kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Az esetleges szennyezésektől 40 g szilikagélből készített oszlopon kromatografálással elválasztjuk. Az eluálást kloroform, víz és metanol 30:2 : 11 arányú elegy ével végezzük. D) lépés l,6-dimetil-8/3-[N-(benzil-oxi-karbonil)-L-sze rilamido-metil ]-e rgolin-hidroklorid 6,0 g N-(benziloxi-karbonil)-L-szerin-pentaklór-fenilésztert, melyet [J. Kovács J. Org. Chem., 32, 3696 (1967)] közleményében leírtak szerint állítottunk elő, oldunk 200 ml vízmentes acetonitrilben és 50 ml dimetilformamidban, majd hozzáadjuk a C) lépés szerint előállított 2,7 g 8j3-aminometil-l,6-dimetil-ergolin 25 ml dimetilformamiddal készített oldatát. A keverést 2 órán át folytatjuk, majd bepároljuk. A bepárlási maradékot 60 g szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk. Az eluálást kloroform, víz és etanol 30 :0,5 :7,5 arányú elegy ével végezzük. E) lépés l,6-dimetil-80-[N-(benzil-oxi-karbonil)-O-dekanoil-L-szerilamido-metil]-ergolin-5 -hidroklorid 4,8 g, D) lépés szerint előállított 1,6-dimetil-8/3--[N-(benzil-oxi-karbonil)-L-szerilamido-metil]ergolint oldunk 48 ml piridinben, majd 0C°-ra lehűtjük és 10 hozzáadunk 2,7 g diciklohexil-karbodiimidet, és 3,4 g kaprinsavat. A reakcióelegyet szobahőfokon állni hagyjuk 16 órán át. A kristályosan kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük és bepároljuk a szűrletet. A párlatmaradékot 200 ml vízben oldjuk 15 és 500 ml kloroformot adunk hozzá, összerázás után a szerves fázist leválasztjuk és a kirázást 6 x 50 ml kloroformmal megismételjük. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk majd szűrés után vákuumban szárazra 20 pároljuk. A bepárlási maradékot 0,08-0,16 mm <p szemcseméretű szilikagéloszlopon kromatografálással tisztítjuk. Az eluálást kloroform, víz és etanol 25 90 : 4 : 36 arányú elegyével végezzük. A megtisztított termékből alkoholos sósavval sót készítünk, éter hozzáadásával a kiválást elősegítjük. Az így kapott 4,9 g (70%) l,6-dimetil-8ß-[N-(benzil-oxi-karbonil)-0-dekanoíl-L-szerilamido-metil]-ergolin-dihid-30 roklorid 120-21 C°-on olvad, (a)" = -29 C° (c = 0,5, 50%-os vizes etanol). 35 4. példa N-( 1 -Metil-dihidro-lizergil)-nitroargininolönantát-bimaleinát 40 4,72 g N-(l-metil-dihidro-lizergil)-nitroargininol-bázisból állítjuk elő a vegyületet az 1. példában leírt módon, és az észterezéshez 1,7 ml önantsav-kloridot és 2,0 ml diciklohexil-amint használunk. A tisztított termékből izopropil-alkoholos malein-45 savval sót készítünk. Az így kapott 5,25 g (75%) N-( 1 -metil-dihidro-lizergil)-nitroargininol-önantát-bimaleinát 115-117 C°-on olvad, (á)l° = -42° (c = 0,5, 50%-os etanol). 5. példa l,6-dimetil-8ß-(N-benziloxikarbonil-0--önantoil-L-szerilamido-metil)-ergolin-55 -dihidroklorid A vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő 3,6 g 1,6-dimetil-8(3-(N-benziIoxikarbonil-L-szerilamido-metil)-ergolinból és az észterezéshez 1,7 ml 60 önantsavkloridot és 2,0 ml diciklohexilamint használunk. A tisztított termékből alkoholos sósavval sót készítünk. Az így kapott 4,1 g (74%) 1,6-dimetil-8ß-(N-benziloxikarbonil-0-önantoil-L-szerilamido-metil)-ergolin-hidroklorid 121-123 C°-on olvad. 65 (°0D° =31° (c = 0,5, 50%-os etanol). 4
