169073. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ergolin-vázas vegyületek előállítására
5 169073 6 A találmány szerinti eljárással előállított lizergsav-3'-alliloxi-2'-dekanoiloxi-propilamid-bimaleinát parenterális kezelés esetén tartós antidepresszáns hatással rendelkezik. A triciklusos antidepresszánsokkal megegyező módon, de azoknál lényegesen 5 hatékonyabban gátolja állakísérletekben a reserpinnel és tetrabenazinnal kiváltott központi idegrendszeri depresszáns tüneteket. Fokozza az amphetamin hatását is. A lizergsav-3'-alliloxi-2'-dekanoiloxi-propilamid-bimaleinát a triciklusos antidepresszán- IQ soktól bizonyos mértékben eltérő karakterű, minthogy egereken és patkányokon enyhe pszichostimuláns hatást is mutat. Ezek a hatások 1-10 mg/kg dózisokban érvényesülnek parenterális és orális kezelés esetén egyaránt. A vegyület reserpin és tetra- 15 benazin által előidézett depressziót-gátló hatása az injektálás után rövid időn belül kifejlődik és hosszú ideig tart. A lizergsav-3'-alliloxi-2'-dekanoiloxi-propilamid-di- 20 maleinát a különböző pszichés depressziók kezelésére intramuszkuláris depó-injekció formájában 10—200 mg-os dózisokban alkalmas. Alkalmazása kívánatos a kezelést rosszul tűrő vagy megbízhatatlanul végrehajtó betegeknél, akiket a rehabilitáció 25 érdekében tartós gyógyszerhatás alatt szükséges tartani, így lehetőség nyílik arra, hogy egyszeri alkalmazásukkal dózistól és a bíotranszformáció sebességétől függően 1-4 hetes tartós gyógyszerhatást biztosítsunk. 30 Az I általános képletű vegyületek alkalmasak gyógyszerkészítmények előállítására, ha farmakológiailag közömbös segédanyagokkal dolgozzuk fel azokat. Segédanyagként előnyösen alkalmazhatók 35 növényi eredetű olajok (olíva-, szezám- és napraforgóolaj). Az így előállított készítmények tartós hatású gyógyszerként kerülhetnek a gyógyászatban felhasználásra. Célszerű adagjuk 1-4 hetenkint 0,5-2,0 ml (12,5-100 mg). 40 Az I általános képletű vegyületeket injekció formájában például 1-2 ml-es ampullában vagy 5-10 ml-es folyadék-üvegekben használhatjuk 45 gyógyszerként. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg: 1. példa Lizergsav-3'-alliloxi-2'-dekanoiloxi-propilamid-bimaleinát 55 3,82 g lizergsav-3'-alliloxi-2'-hidroxi-propilarnid-bázist keverés közben 150 ml acetonitrilben oldunk, majd -10C°-on hozzácsepegtetjük 2,1 ml kaprinsav-klorid 10 ml acetonos oldatát. A keverést és hűtést 1 órán át folytatjuk. A kivált sót kiszűr- 60 jük, és a reakcióelegyet bepároljuk. A bepárlási maradékhoz 100 ml vizet és 200 ml kloroformot adunk. A vizes oldat pH-ját 10%-os ammónium-hidroxid-oldattal 8-ra állítjuk, és összerázás után a szerves fázist leválasztjuk. A kirázást 5x100 ml65 kloroformmal megismételjük. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A száraz maradékot etilalkoholban oldjuk, és maleinsavval sót képezünk. Az így kapott hzergsav-3'-alliloxi-2'-dekanoiloxi-propilamid-bimaleinát olvadáspontja: 160-162°, (a )20 =+18,9 (c = 0,5, 50%-os etanol). Hozam: 5,2 g (80%). 2. példa N-(l-Metil-dihidro-lizergil)-nitroargininol-dekanoát-bimaleinát 4,72 g N-(l-metil-dihidro-lizergil)-nitroargininol-bázist 150 ml piridinben feloldunk keverés közben. Az oldatot —20C°-ra lehűtjük, és hozzácsepegtetjük 15 ml kaprinsav-klorid 15 ml acetonnal készített oldatát. A reakcióelegyet -20 C°-on 30 percen át keverjük, majd 500 ml jeges vízbe öntjük, és 500 ml kloroformot adunk hozzá. Összerázás után a szerves fázist leválasztjuk, és a kirázást 6 x 50 ml kloroformmal megismételjük. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk majd szűrés után vákuumban szárazra pároljuk. A párlási maradékot 0,08— 0,16 mm <P szemcseméretű szilikagéloszlopon kromatografálással tisztítjuk. Az eluálást kloroform, víz és etanol 90 :4 :30 arányú elegyével végezzük. A megtisztított termékből alkoholos maleinsavval sót készítünk, a kiválást éter hozzáadásával segítjük. Az így kapott 5,7 g (78%) N-(l-metil-dihidro-lizergil)-nitroargininol-dekanoát-bimaleinát 110-112 C°-on olvad. (a)TM =-40,8 (c = 0,5, 50%-os etanol). 3. példa l,6-dimetil-8|3-[N-(benziÍ-oxi-karbonil)-0--dekanoil-L-szerilamido-metil]-ergolin-hidroklorid A) lépés 8j3-aminometil-6-metil-A8 -ergolén 2,55 g elimoklavint keverés közben 200 ml vízmentes acetonitrilben szuszpendálunk. A szuszpenziót lehűtjük 0 C°-ra és lassan hozzácsepegtetjük 3,4 ml mezilklorid 15 ml acetonitrillel készített oldatát, majd 5. ml diciklohexilamin 15 ml acetonos oldatát. A keverést szobahőfokon 3 órán át folytatjuk. A kivált diciklohexilamin-sót kiszűrjük és a reakcióelegyhez keverés közben 10 ml vízmentes cseppfolyós ammóniát öntünk. A keverést 1 órán át folytatjuk, majd az elegyet bepároljuk és a bepárlási maradékhoz 100 ml vizet és 300 ml 1 :4 arányú izopropilalkohol-kloroform-elegyet adunk. A vizes oldat pH-ját 8-ra állítjuk ecetsavval és összerázás után a szerves fázist leválasztjuk. A vizes fázis 3
