169073. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ergolin-vázas vegyületek előállítására

3 169073 4 xy jelentése —CH=C- vagy —CH2—CH— csoport, I . I • R! jelentése HI, IV vagy V képletű csoport, amelyekben n jelentése 4-től 10-ig terjedő egész szám — előállítására, amely abban áll, hogy vala- 5 mely II képletű vegyületet - ahol R és xy jelentése a fenti és R2 jelentése VI, VII vagy VIII képletű csoport— egy 6—10 szénatomszámú zsírsav-halogeniddel vagy zsírsavval reagáltatunk, és egy így kapott észtert kívánt esetben egy szerves vagy 10 szervetlen savval sóvá alakítunk. A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint a zsírsavhalogeniddel történő észterezést szerves oldószerben bázis jelenlétében végezzük. Bázisként előnyösen diciklohexil- 15 amint vagy piridirit, szerves oldószerként ketonokat, piridint vagy acetonitrilt használhatunk. Az észterezést előnyösen —20 C° és 0 C° közötti hőmérsékleten valósíthatjuk meg. Zsírsavhalogenidként célszerűen hexánkarbonsav-kloridot vagy kaprinsav- 20 -kloridot, zsírsavként célszerűen hexánsavat vagy kaprinsavaf használhatunk. A találmány szerinti észterezést előnyösen zsírsavakkal szerves oldószerben, előnyösen piridinben vízelvonószer, előnyösen diciklohexil-karbodiimid, 25 jelenlétében valósíthatjuk meg. A találmány szerinti eljárást például úgy valósíthatjuk meg, hogy az N-(l-metil-dihidro-lizergil)-nitroargininol-bázist piridinben oldjuk, hozzácsepegtetjük a hexánkarbonsav-klorid benzollal készített 30 oldatát. A piridines reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, majd kloroformmal extraháljuk, és a bepárlási maradékot kromatografáljuk, végül szerves vagy szervetlen savakkal sót készítünk. A sóképzést előnyösen alkoholos maleinsawal végezzük. 35 A találmány szerinti eljárást célszerűen úgy is kivitelezhetjük, hogy lizergsav-3'-alliloxi-2'-hidroxi-propilamid-bázist oldunk acetonitrilben, hozzáadjuk a kaprinsav-klorid acetonos oldatát és a diciklohexilamin acetonos oldatát. A diciklohexil- 40 aminsót kiszűrjük, majd bepárlás után vizes fázisból egy halogénezett szénhidrogénnel kirázzuk. A szerves fázis bepárlási maradékából szerves vagy szervetlen savakkal sót készíthetünk. A találmány szerinti eljárásban kiindulási vegyü- 45 létként használt II általános képletű vegyületeket — ahol R jelentése hidrogén-atom vagy CH3 —

cso-I port, 'xy jelentése -CH=C- vagy _CH2-CH- cso-I 50 port, R2

jelentése VI vagy VII képletű csoport — a 161 090 és 163 546 számú magyar szabadalmi leírásokban ismertetett módszerekkel lizergsavból vagy ennek reakcióképes származékából állíthatjuk elő a megfelelő amin-vegyülettel történő reakcióval. 55 Az így kapott terméket kívánt esetben N-metilezzük és/vagy a 9(10)-es helyzetben hidrogénezzük. Abban az esetben, amikor R2 jelentése a VIII képletű csoport, kiindulási anyagként elimoklavint használunk, melyet tozil- vagy mezil-kloriddal rea- 60 gáltatunk, majd az így kapott szulfonsavésztert ammóniával hozzuk össze, ezt követően a 8(9)-es kettős kötést hidrogénezzük és az így kapott vegyületet N-(benziloxi-karbonil)-L-szerin-pentaklór-fenilészterrel reagáltatjuk. 65 Az N-(l -metil-dihidro-lizergil)-nitroargininol-dekanoát-bimaleinát tartós antiszerotonin hatását az I. táblázaton bemutatott mérési eredményekkel bizonyítjuk: I. Táblázat N-(l-metil-dihidro-lizergil)-nitroargininol-dekanoát--bimaleinát szerotonin (talpödéma) gátló hatása patkányokon az idő függvényében Vizsgált vegyület (A) N-(l-metil-dihidro-lizergil)-nitroargininol-dekanoát-bimaleinát Referens vegyület (B) N-(l-metil-dihidro-lizergil)-nitroargininol-bimaleinát (161 090 sz. magyar szabadalmi leírás). ödémakeltő: szerotonin-kreatinin-szulfát standard dózisa: 5/jUg/Talp/0,1 ml volumenben Módszer: Bonta I.L.: Arch. int. Pharmacodyn. 132, 147 (1961) Állatszám: Időpontonként és vegyületenként 10—10 állat Dózis: 0,5 mg/kg bázis intramuszkulárisan napraforgóolajban oldva. Idő (órában) %os talpödéma gátló hatás a kezelés után Idő (órában) A vegyület B vegyület 1 58 69 3 80 60 5 76 60 24 70 45 48 58 25 72 37 5 96 0 Állatkísérletek során az N-(l-metil-dihidro-lizergil)-nitroargininol-dekanoát-bimaleinát egyetlen intramuszkuláris injekciója tartósan gátolja a szerotoninnal kiváltott talpödémát patkányokon, ami annak a következménye, hogy az injektálás helyén a szöveti észterázok hatására az észterből az aktív vegyület fokozatosari válik szabaddá. Ez a szöveti bontás lassú folyamat, amely tartós terápiás vészint kialakulását biztosítja. Az antiszerotonin-hatású depó-injekció alkalmas a migrénes roham megelőzésére, és egyszerűbbé és biztonságosabbá teszi a betegek kezelését. Alkalmazásával kiiktatható számos, a migrénes fejfájás csillapítására is használt, de gyomorvérképzőszervi és veseszövődményeket előidéző szalicilátokat, amidazofént és fenacetint tartalmazó kombinációs készítmény. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek tartós alkalmazása mellékhatásokat nem okoz. Krónikus alkalmazásuk során nagy valószínűséggel elkerülhető a kardiopulmonales aorta-, uréter- és retroperitoneális fibrózist kiváltó hatás is. 2