169066. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3-(kis szénatomszámú)- alkilén-penám- 3-karbonsav-származékok előállítására

169066 19 20 A hőmérséklettel kapcsolatban különösebb korlátozás nem áll fenn és általában az (Ib) általános képletű kiindulási anyagtól és az alkalmazott redukciós módszertől függ. Találmányunk oltalmi köre alá tartozik a fenti reakció során vagy utólagosan egy karboxil-csoportnak védett karboxil-csoporttá, vagy egy védett karboxil-csoportnak egy másik védett vagy szabad karboxil-csoporttá történő átalakítása. Az (Id) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (Ic) általános képletű vegyületből az amino-csoporton levő védő-csoportot lehasítjuk. Az (Ih) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy az (lg) általános képletű vegyületekben az amino-csoporton levő védő-csoportot lehasítjuk. A védő-csoport eltávolítását a szokásos módszerekkel végezhetjük el, pl. hidrolízis segítségével (sav felhasználásával), hidrazinos kezeléssel, redukció útján stb. Az adott módszer a lehasítandó védő-csoport jellegétől függ. Az acil-védőcsoportokat oly módon is eltávolíthatjuk, hogy a kiindulási anyagot iminohalogénezőszerrel, majd iminoészterező szerrel kezeljük és szükség esetén hidrolízisnek vetjük alá. A benziloxikarbonil-, helyettesített benziloxikarbonil-, alkoxikarbonil-, helyettesített alkoxikarbonil-, aralkoxikarbonil-, adamantiloxikarbonil, tritil-, helyettesített feniltio-, helyettesített áralkuidén, helyettesített alkuidén-, helyettesített cikloalkilidén-csoport stb. lehasítására általában savas hidrolízist alkalmazhatunk. E célra pl. hangyasavat, trifluorecetsavat, benzolszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat stb. alkalmazhatunk. Igen előnyösen használhatunk vákuumban könnyen ledesztillálható savakat (pl. hangyasavat, trifluorecetsavat stb.). A savat a lehasítandó védő-csoport és más tényezők figyelembevételével választhatjuk meg. A savas lehasítást oldószer jelenlétében végezhetjük el, e célra hidrofil szerves oldószereket, vizet vagy ezek elegyeit alkalmazhatjuk. A ftaloil-csoportot előnyösen hidrazinnal hasíthatjuk le. A triklóretoxikarbonil-, benziloxikarbonil-; helyettesített benziloxikarbonil-, 2-piridilmetoxikarbonil-csoportot stb. általában redukciós úton hasíthatjuk le. A redukciót fémek (pl. ón, cink, vas stb.) vagy fém-vegyületek (pl. kromoklorid, kromoacetát stb.) és szerves vagy szervetlen savak (pl. ecetsav, propionsav, sósav) kombinációjával végezhetjük el vagy fémkatalizátor jelenlétében katalitikus hidrogénezést alkalmazhatunk. Fém-katalizátorként pl. Raney-nikkelt, platinaoxidot, palládium/szén vagy más szokásos katalizátorokat alkalmazhatunk. A trifluoracetil-védőcsoportot általában adott esetben bázis jelenlétében végrehajtott vizes kezeléssel, míg a halogénhelyettesített alkoxikarbonil- és 8-kinoliloxikarbonil-védőcsoportot általában nehéz fémmel (pl. réz, cink) történő kezeléssel hasíthatjuk le. Az acil-védő-csoportokat iminohalogénezőszerrel, majd iminoéterezőszerrel történő reagáltatással, majd szükség esetén hidrolízissel hasíthatjuk le. Iminohalogénező-szerként pl. foszfortrikloridot, foszforpentakloridot, foszfortribromidot, foszforpentabromidot, foszforoxiklortűot, tionilklonäot, foszgént stb. alkalmazhatunk. Az iminohalogénezés reakcióhőmérsékletével kapcsolatban különösebb korlátozások nem állnak fenn és a reakció általá-5 ban szobahőmérsékleten vagy hűtés közben végezhető el. Iminoéterező szerként pl. alkoholokat (pl. metanolt, etanolt, propanolt, butanolt, tercier butanolt stb.) vagy az alkil-csoporton alkoxi-helyettesítőt (pl. metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, 10 butoxi-csoportot) hordozó alkoholokat, fémalkoholátokat, pl. alkálifémalkoholokat (pl. nátrium- vagy káliumalkoholátokat stb.), vagy alkáliföldfémalkoholátokat (pl. kalcium-, vagy báriumalkoholátokat stb.) alkalmazhatunk. Az iminoéterezés reakció-15 hőmérsékletével szemben sem állnak fenn különösebb korlátozások és általában szobahőmérsékleten vagy hűtés közben dolgozhatunk. A kapott terméket szükség esetén hidrolízisnek vetjük alá. A hidrolízist oly módon végezhetjük el,, hogy a 20 reakcióelegyet vízbe vagy víz és hidrofil oldószer (pl. metanol, etanol stb.) elegyébe öntjük. A hidrolízis közegeként felhasznált víz bázisokat (pl. alkálifém-hidrogénkarbonátokat, trialkilaminokat stb.) vagy savakat (pl. híg sósavat, ecetsavat stb.) 25 tartalmazhat. Az acil-védőcsoport a fenti hidrolízis során vagy más szokásos hidrolitikus módszerrel lehasítható. A reakcióhőmérséklettel szemben korlátozások nem állnak fenn és a lehasítandó védő-csoporttól 30 és az alkalmazott módszertől függ. A reakciót általában előnyösen enyhe körülmények között végezhetjük el, így hűtés vagy enyhe melegítés közben dolgozhatunk. Találmányunk oltalmi körébe tartozik a fenti 35 reakció során vagy utólagosan egy védett karboxil-csoportnak egy másik védett karboxil-csoporttá vagy szabad karboxil-csoporttá történő átalakítása. Amennyiben az (lg) általános képletű vegyület a penám-gyűrű 6-helyzetében levő acilamino-csopor-40 ton egy vagy több védett karboxil-, védett hidroxil-, vagy védett merkapto-csoportot tartalmaz, úgy e csoportok a reakció alatt a megfelelő szabad csoporttá alakulhatnak. A kapott (Id) és (Ih) általános képletű vegyüle-45 tekét szokásos módszerekkel kívánt esetben savaddíciós sókká alakíthatjuk. Az (le) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (Id) általános képletű vegyületet vagy sóját acilezőszerrel reagál-50 tatjuk. Az (Id) általános képletű vegyületek sói szerves savakkal (pl. acetátok, maleátok, tartarátok, benzolszulfonátok, toluolszulfonátok stb.) vagy szervetlen savakkal (pl. hidrokloridok, szulfátok, foszfátok 55 stb.) képezett sók lehetnek. Acilezőszerként alifás, aromás vagy heterociklikus savakat, a megfelelő szulfonsavakat, szénsavésztereket, karbaminsavakat és tiosavakat és a fenti savak reakcióképes származékait alkalmazhat-60 juk. Reakcióképes savszármazékként savanhidrideket, aktivált savamidokat, aktivált észtereket, izocianátokat és izotiocianátokat, savazidokat, vagy vegyes anhidrideket alkalmazhatunk. így pl. dialkilfoszfor-65 savakkal, fenilfoszforsawal, difenilfoszforsawal, di-10