169066. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3-(kis szénatomszámú)- alkilén-penám- 3-karbonsav-származékok előállítására

25 169066 26 jelenlétében dolgozhatunk. E célra pl. szervetlen bázisokat pl. alkálifémeket (pl. lítium, nátrium, kálium stb.), alkáliföldfémeket (pl. magnézium, kalcium stb.), a fenti fémek hidridjeit, amidjait vagy alkoholátjait (pl. metilát, etilát, propilát, butilát, tercier butilát stb.), hidroxidjait, karbonátjait vagy hidrogénkarbonátjait vagy acetátjait, továbbá szerves bázisokat pl. tercier aminokat (pl. trimetilamint, trietilamint, tripropilamint, triizopropilamint, tributilamint, dimetilbenzilamint, trifenetilamint, pirrolidint, piridint, a-pikolint, N-metil-piperidint, N-metil-morfolint, N,N'-dimetil-piperazint, 1,5-diazabiciklo-[4,3,0]-non-5-ént, 1,4-diazabiciklo-[2,2,2]-oktánt, 1,8-diazabiciklo-[5,4,0]-undec-7-ént stb.), vagy kvaterner ammóniumhidroxid-vegyületeket alkalmazhatunk. A reakcióhőmérséklet tekintetében különösebb korlátozás nincs. A reakciót általában melegítés közben, az oldószer forráspontja körüli hőmérsékleten hajthatjuk végre. Találmányunk oltalmi körébe tartozik az a megoldás, hogy a reakció alatt vagy utólagosan egy védett karboxil-csoportot egy másik védett karboxil-csoporttá vagy egy szabad karboxil-csoporttá alakítunk. Az (Ip) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (Io) általános képletű vegyületet reduktív körülmények között valamely acilezőszerrel reagáltatunk. Az acilezést az --S- csoportnak -S- csoporttá való átalakítását O biztosító körülmények között, az (Ib) általános képletű vegyületeknek (la) általános képletű vegyületekké való redukálásánál leírtak szerint végezzük el. Acilezőszerként az (Id) ill. (le) általános képletű vegyületek acilezésénél ismertetett ágensek alkalmazhatók. Előnyösen savhalogenideket alkalmazhatunk acilezőszerként. Az eljárást általában iners oldószer (pl. dimetilformamid, acetonitril, acetecetsavészterek, tetrahidrofurán, kloroform, metilénklorid, dioxán stb.) jelenlétében végezzük el. A hőmérséklet vonatkozásában különösebb korlátozás nincs, és az alkalmazott hőfok az (Io) általános képletű kiindulási anyagtól, az acilezőszertől és a redukciós módszertől függ. Találmányunk oltalmi köre alá tartozik továbbá az a megoldás, melynek során a fenti eljárás alatt vagy utólagosan egy karboxil-csoport védett karboxil-csoporttá, illetve egy védett karboxil-csoport egy másik védett karboxil-csoporttá vagy szabad karboxil-csoporttá alakul. A találmányunk szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek számos patogén mikroorganizmus ellen antimikróbás hatást fejtenek ki és az ember- és állatgyógyászatban mikroorganizmusok által előidézett betegségek kezelésére alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek antiroflcróbás hatását az alábbiakban igazoljuk. A Staphylococcus aureus 209-P JC-1 és Bacillus subtilis ATCC 6633 törzsek ellen kifejtett minimális gátlási koncentráció (MGK) értékeket mcg/ml-ben adjuk meg. Az in vitro antimikróbás hatás meghatározása: - Az in vitro antimikróbás hatást kétszeres agar-lemezes hígításos módszerrel határozzuk meg. A 5 teszt-organizmus triptikáz-szója táptalajon (IO6 életképes sejt/ml) egy éjjelen át tenyésztett kultúrájának kacsnyi mennyiségét megadott antibiotikum-koncentrációjú infúziós agárra (HI-agar) visszük fel és a minimális gátlási koncentrációt 10 37C°-on történő 20 órás tenyésztés után mcg/mlben fejezzük ki. 1. 2-metil-2,3-metilén-6-fenilglicilaminopenám-3-karbonsav, Staphylococcus aureus 25, 15 Bacillus subtilis: 1,56. 2. 2-metil-2,3-metilén-6-[3-(2-klór-fenil> -5-metil-izoxazol-4-karboxamido]-penám-3--karbonsav N,N'-dibenziletiléndiamin sója, Staphylococcus aureus: 50, Bacillus subtilis: 12,5. 20 3. 2-metil-2,3-metilén-6-[2-(2-tienil> -acetamidoJ-penám-3-karbonsav, Staphylococcus aureus: 12,5, Bacillus subtilis: 1,56. 4. 2-metil-2,3-metilén-6-[2-(2-klór-fenoxi)-2-fenilacetamido]-penám-3-karbonsav N,M*-25 -dibenziletiléndiamin sója, Staphylococcus aureus: 1,56, Barillas sBfrtfite: 1,56. 6. 2-metil-2,3-metilén-6-[2-(l,3,4-tiadiazol-2-il-tio)-acetamido]-penám-3-karbonsavnátriumsó, Staphylococcus aureus: 12,5, 30 Bacillus subtilis: 3,13. 7. 2-metil-2,3-metilén-6-(2-metiltioacetamido)-penám-3-karbonsavnátriumsó, Staphylococcus aureus: 12,5, Bacillus subtilis: 3,13. 8. 2-metil-2,3-metilén-6-(2-formiloxi-2-35 -fenilacetamido)-penám-3-karbonsavnátriumsó, Staphylococcus aureus: 12,5, Bacillus subtilis: 1,56. 11. 2-metil-2,3-metilén-6-(2-hidroxi-2-fenil-acetamido)-penám-3-karbonsavnátriumsó, Staphylococcus aureus: 12,5, Bacillus subtilis: 3,13. 40 12. 2-metil-2,3-rnetilén-6-ftálimido-penám-3--karbonsav N,N'-dibenziletiléndiamin sója, Staphylococcus aureus: 200, Bacillus subtilis: 50. 13. 2-metil-2,3-metilén-6-(2-fenil-2--szemikarbazono)-acetamido-penám-3-kar bonsav, 45 N,N'-dibenziletiléndiaminsó Staphylococcus aureus: 50. Bacillus subtilis: 3,13. 14. 2-metil-2,3-metilén-6-(l-ciklopropiletoxi)-karbonilamino-penám-3-karbonsav, Staphylococcus aureus: 6,25. Bacillus subtilis: 6,26. 50 16. 2-metil-2,3-metilén-6-(2-fenilacetamido)-penám-3-karbonsav, Staphylococcus aureus; 25, Bacülus subtilis: 3,13. 17. 2-metil-2,3-metilén-6-[2-(lH-tetrazo|.l--ü)-acetamido]-penám-3-karbonsav, SS Staphylococcus aureus: 50, Bacillus »ubtiÜs: 12,5-Az (I) áftafónos képtető vegyttetek fcwitJbá anttaflcrőbás hatású ismert vegyületek - pl. 2-(kis s z é n a t o mszámú)-alkil-7-acilamino-3-ceférn-4-karbon•0 sav-származékok — előállításánál felhasználható kulcsfontosságú közbenső termékek. Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban más antibiotikumokhoz hasonló módon al-65 kalmazhatjuk. 13