169066. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3-(kis szénatomszámú)- alkilén-penám- 3-karbonsav-származékok előállítására
27 169066 28 Az (I) általános képletű vegyületeket a hatóanyagot és iners, megfelelő szerves vagy szervetlen hígító- vagy hordozóanyagot tartalmazó, szilárd, félszilárd vagy folyékony gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A hatóanyagot a szokásos hordozó- és segédanyagok felhasználásával tabletta, drazsé, kapszula, kúp, oldat, emulzió, vizes szuszpenzió stb. alakban formulázhatjuk. Hordozóanyagként pl. glükózt, laktózt, akác gumit, zselatint, mannitot, keményítőcsirizt, magnéziumtriszilikátot, talkumot, búzakeményítőt, kerazint, kolloid szilícium-dioxidot, burgonyakeményítőt, karbamidot stb. alkalmazhatunk vagy más szokásos hordozóanyagokat. A készítmények továbbá szokásos segédanyagokat (pl. stabilizáló-, töltő- és színezőanyagokat) is tartalmazhatnak. A készítmények a hatóanyag aktivitásának megőrzése céljából tartósító- és bakteriosztatikus szereket is tartalmazhatnak. A készítmények a kívánt gyógyászati hatás kifejtéséhez elegendő mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak, ennek értéke a fertőzött beteg állapotától függ. A hatóanyag dózisa a fertőzés mértékétől, a beteg állapotától, korától és az adott eset egyéb körülményeitől függ, a napi dózis általában kb. 0,5-5 g, előnyösen l-2g. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A)-reakcióséma [(II)—»»(I)] 10 15 20 25 30 1. példa 5,61 g 2-brómmetil-2-metil-6-(2-fenilacetamido)-penám-3-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter-1 -/3-oxid és 50 ml dimetilformamid oldatához -45 C° és -50 C° közötti hőmérsékleten 1,67 g 1,8-diazabiciklo[5,4,0]-undec-7-én és 5 ml dimetilformamid oldatát adjuk. A reakcióelegyet 3 órán át -50 C°-on keverjük, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet addig keverjük, míg a belső hőmérséklet 0C° és -10 C° közötti értékre emelkedik. A kapott elegyet etilacetát és híg sósav jéggel hűtött oldatába öntjük, majd az etilacetátos réteget elválasztjuk és a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos rétegeket egyesítjük, vízzel mossuk es vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Aktívszenes kezelés után az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot éterrel mossuk. Színtelen kristályok alakjában 3,64 g 2-metil-2,3-metilén-6-(2-fenilacetamido)-penám-3-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter-l-0--oxidot kapunk. Op.: 148-148,5 C°. Elemi analízis: Ci8 H 17 N 2 0s SC13 képletre számított: talált: C N S c = 45,06%, = 5,84%, = 6,68%, = 44,82%, H Cl = 3,57%, = 22,17%, N = 5,72%, S = 7,04%. H = 3,50%, Cl =22,11%, A fenti eljárást különböző reakció-körülmények között is elvégeztük, melyek eredményét az 1. táblázatban foglaljuk össze. 1. táblázat Szám Bázis Oldószer Reakció hőmérséklet Reakció Kiteridő melés % 1. K2 C0 3 dimetilformamid szobahőmérséklet 2. K2 C0 3 hexametilfoszforsavamid szobahőmérséklet 3. K2 C0 3 aceton szobahőmérséklet 4. trietilamin aceton szobahőmérséklet 5. trietilamin dimetilszulfoxid szobahőmérséklet 6. trietilamin Li2 C0 3 dimetilformamid szobahőmérséklet 7. tercier butilamin dimetilszulfoxid szobahőmérséklet 8. N-etilpiperidin dimetilformamid szobahőmérséklet 9. N-etilpiperidin dimetilszulfoxid 50-55 C° 10. kálium-tercier-butilát dimetilszulfoxid szobahőmérséklet 11. l,8-diazabiciklo[5,4,0] undecén-7 dimetilformamid -10 C° 14 óra 38 48 óra 28 40 óra 30 72 óra 26 19 óra 37 20 óra 42 2 óra 31 40 óra 43 3 óra 47 2 óra 33 1 óra 58 14
