169066. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3-(kis szénatomszámú)- alkilén-penám- 3-karbonsav-származékok előállítására
23 169066 24 helyettesített feniltio-, helyettesített áralkuidén-, helyettesített alkuidén-, helyettesített cikloalkilidén-védőcsoportokat stb. általában savas kezeléssel hasíthatjuk le. Savként előnyösen pl. hangyasavat, trifluorecetsavat, benzolszufonsavat, p-toluolszulfonsavat stb. alkalmazhatunk. Különösen előnyösek a vákuumban könnyen ledesztillálható savak (pl. hangyasav, trifluorecetsav). Az adott savat a lehasítandó védő-csoport jellegétől és más tényezőktől függően választhatjuk meg. A savas hidrolízist oldószer jelenlétében végezhetjük el. E célra pl. hidrofil szerves oldószereket, vizet vagy ezek elegyeit alkalmazhatjuk. Acil-csoportok lehasítására bázikus hidrolízist végzünk el. Bázisként szervetlen bázisokat, pl. alkálifémeket (pl. nátriumot, káliumot stb.), alkáliföldfémeket (pl. magnéziumot, kalciumot stb.), a fenti fémek hidroxidjait, karbonátjait vagy hidrogénkarbonátjait, vagy szerves bázisokat, pl. trialkilaminokat (pl. trietilamint, trimetilamint stb.), pikolint, N-metil-pirrolidint, N-metil-morfolint, 1,5-diazabiciklo-[4,3,0]-non-5-ént, l,4-diazabiciklo-[2,2,2]-oktánt, l,8-diazabiciklo-[5,4,0]-undec-7-ént stb. alkalmazhatunk. A bázikus hidrolízist gyakran vízben, hidrofil szerves oldószerben vagy a fenti oldószerek elegyeiben végezhetjük el. A triklóretoxikarbonil-, benziloxikarbonil-, helyettesített benziloxikarbonil-, 2-piridil-metoxikarbonil-védő-csoportok stb., lehasítását általában redukció segítségével végezzük el. A redukciót pl. fémekkel (pl. ón, cink, vas stb.), vagy fémvegyületek (pl. kromoklorid, kromoacetát stb.) és szervetlen vagy szerves savak (pl. ecetsav, propionsav, sósav stb.) kombinációjával vagy fémkatalizátor jelenlétében elvégzett hidrogénezéssel hajthatjuk végre. Fémkatalizátorként pl. Raney-nikkelt, platinaoxidot, palládium/szén vagy más szokásos katalizátorokat alkalmazhatunk. A trifluoracetií-védő-csoportot általában adott esetben bázis jelenlétében végrehajtott vizes kezeléssel és a halogénnel helyettesített alkoxikarbonil- és 8-kinoliloxikarbonil-védő-csoportot általában nehézfémmel (pl. réz, ólom, cink stb.) történő kezeléssel távolíthatj <K el. Az acil-védöcsoportokat a fentiekben ismertetett vagy más szokásos hidrolízis módszerekkel hasíthatjuk le. A reakció hőmérséklet vonatkozásában különösebb korlátozás nem áll fenn és az adott védő-csoporttól és a lehasítás módszerétől függ. Előnyösen enyhe körülmények között, hűtés vagy enyhe melegítés közben dolgozhatunk. Találmányunk oltalmi körébe tartozik a fenti eljárásnál vagy utólagosan egy védett karboxil-csoportnak egy másik védett karboxil-csoporttá vagy szabad karboxil-csoporttá való átalakítása. Eljárásunk értelmében az (Ii) általános képletű vegyületek 6-helyzetű acilamino-csoportjában levő egy vagy több védett amino-, védett karboxilés/vagy védett merkapto-csoport a fenti reakció során a megfelelő szabad csoporttá alakulhat. Az (II) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (Ik) általános képletű vegyületben a karboxil-csoport védő-csoportját eltávolítjuk. E célra a védett karboxil-csoportnak szabad karboxil-csoporttá történő átalakítására ismert és szokásos módszerek alkalmazhatók, pl; redukció, hidrolízis stb. Az aktív észterek, aktív amidok vagy 5 savanhidridek hidrolízissel alakíthatók szabad karboxil-csoporttá. A reakciót általában enyhe körülmények között, pl. vízzel végezhetjük el. A 2-jódetilésztereket, 2,2,2-triklóretil-észtereket, benzilésztereket stb. redukciós úton hasíthatjuk le. A 10 p-metoxi-benzil-észtereket, tercier butilésztereket, tercier pentilésztereket, tritil-észtereket, difenilmetilésztereket, bisz-(metoxifenil)-metil-észtereket, 3,4-dimetoxi-benzilésztereket, 1 -ciklopropiletil-észtereket stb. savas hidrolízissel alakíthatjuk a szabad 15 karbonsavakká. Az etinilésztereket, 4-hidroxi-3,5--di-(tercier-butil)-benzil-észtereket stb. vízmentes bázikus katalizátor jelenlétében alakíthatjuk karbonsavakká. A redukciós módszerekhez pl. fémek (pl. cink, cinkamalgám, stb.) vagy króm-sók (pl. kro-20 moklorid, kromoacetát stb.) és szerves vagy szervetlen savak (pl. ecetsav, propionsav, sósav stb.) kombinációit alkalmazhatjuk vagy fémkatalizátor jelenlétében hidrogénezhetünk. Fémkatalizátorként pl. valamely platina-katalizátort (pl. platinahuzalt, 25 platinaszivacsot, platinafeketét, kolloid platinát), palládium katalizátorokat (pl. palládiumszivacsot, palládiumfeketét, palládiumoxidot, palládium/báriumszulfát, palládium/báriumkarbonát, palládium/szén, palládium/szilikagél, kolloid palládium 30 katalizátort), nikkel katalizátorokat (pl. redukált nikkelt, nikkeloxidot, Raney-nikkelt, Urushibara nikkelt stb.) alkalmazhatunk. Savként pl. hangyasavat, trihalogén-ecetsavakat (pl. triklórecetsavat, trifluorecetsavat stb.) sósavat, hidrogénfluoridot, 35 p-toluolszulfonsavat, trifluormetánszulfonsavat, sósav-ecetsav elegyet stb.) alkalmazhatunk. Vízmentes bázikus katalizátorként pl. nátriumtiofenolátot (CH3 ) 2 LiCu-t stb. alkalmazhatunk. Amennyiben a védőcsoport lehasítását vízzel vagy folyékony savval 40 végezzük el, külön oldószer alkalmazására nincs szükség. Az eljárást bármely olyan oldószerben elvégezhetjük, mely a reakció lejátszódását károsan nem befolyásolja, (pl. dimetilformamid, metilénklorid, kloroform, tetrahidrofurán, aceton stb.). 45 A reakcióhőmérséklet vonatkozásában különösebb korlátozásra nincs szükség, és az a kiindulási anyagtól és az alkalmazott módszertől függ. Találmányunk arra a megoldásra is kiterjed, hogy a reakció során vagy utólag a kiindulási anyagban 50 levő védett karboxil-, hidroxil-, merkapto- vagy amino-csoportot szabad karboxil-, hidroxil-, merkapto- vagy amino-csoporttá alakítjuk. A kapott (II) általános képletű vegyületet kívánt esetben megfelelő fémekkel (pl. nátrium-, kálium stb.) vagy 55 szerves bázisokkal képzett sóikká alakíthatjuk. Az (In) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (lm) általános képletű vegyületet szemikarbaziddal vagy annak valamely sójával reagáltatunk. 60 Szemikarbazid sóként szervetlen vagy szerves savakkal képezett sókat alkalmazhatunk (pl. hidroklorid, szulfát, acetát, maleát, tartarát stb.). A reakciót általában iners oldószerben (pl. metanol, etanol, víz, acetonitril, kloroform, éter, form-65 amid, benzol stb.) végezzük el. Előnyösen bázis 12
