169032. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7béta-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsav- származékok előállítására
51 169032 52 Vékonyréteg-kromatográfia (szilikagél): Rf ~ 0,28 (rendszer: toluol és etil-acetát 3:1), ultraibolya abszorpciós spektrum (95%-os vizes etanolban): *max = 258 m/x (e = 7000) és Amax = 264m/i (e = 6900), infravörös abszorpciós spektrum (metilén-kloridban): jellemző sávok 2,96/i, 5,64 /i, 5,90/i, 6,28 ju és 6,73 ß. 15. példa 2,70 g 3-etoxi-7j3-(D-a-terc-butil-oxi-karbonil-amino-a-fenil-acetil-amino)-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter, 6,7 ml anizol és 67 ml hangyasav elegyét 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, 200 ml toluollal hígítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot nagyvákuumban szárítjuk, dietil-éterrel digeráljuk és szűrjük. A barna porként kapott 3-etoxi-7/3-(D-a-fenil-glicil-amino)-3-cefem-4-karbonsav-formiátot 8 ml vízben oldjuk, a vizes fázist 2 n vizes sósavval megsavanyítjuk, 10 ml etil-acetáttal mossuk, 10%-os trietil-amin metanolos oldatával mintegy 5 pH-ra beállítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kis mennyiségű metanolban felvesszük, és az amorf, világossárga 3-etoxi-7/3-(D-a-fenil-glicil-amino)-3-cefem-4-karbonsav belső sóját metilén-klorid és dietil-éter hozzáadásával kicsapjuk. Vékonyréteg-kromatogram (szilikagél): Rf ~0,17 (rendszer: etil-acetát, piridin, ecetsav, víz 62 : 21 : 6:11), ultraibolya abszorpciós spektrum (0,1 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatban): Xm8x = 263 m/x (e = 5500). Kitermelés: 0,49 g. 16. példa 15 g 3-metilén-7j3-(D-a-terc-butil-oxi-karbonil-amino-a-fenil-acetil-amino)-cefam-4a-karbonsav-difenil-metil-észter és 1500 ml metilén-klorid oldatát 45 -65 C°-on 62 percig oxigén-ózon gázzal, 0,5 mmól ózon/perc sebességgel kezeljük, majd —70 C°-on 8,7 ml dimetil-szulfidot adunk hozzá, 1, óra hosszat —70 C°-on, és 2 óra hosszat,, szobahőmérsékleten keverjük és ezután csökkentett nyomáson bepárol- 50 juk. A maradékot, mely a nyers 7/3-(D-a-terc-butil- o xi -karbonil-amino-a-fenil-acetil-amino)-cefam-3-on-4£-karbonsav- difenil-metil-észtert tartalmazza, 350 ml benzolban oldjuk, majd 11 g 1-benzil-3-(4--metil-fenil)-triazént adunk hozzá és 4 óra hosszat 55 visszafolyatás közben melegítjük. Lehűlés után 100 ml 2 n vizes sósavval és telített, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 650 g szilikagélen kromatogra- 60 faljuk, 15% etil-acetátot tartalmazó toluollal, a vékonyréteg-kromatográfiailag egységes, amorf 3 - b e n z il - oxi-7/?-(D-a-terc-butil-oxi-karb onil-amino-a- f e n í 1 - a c e t il-amino)-3-cefem-karbonsav-difenil-metil-észtert eluáljuk. Kitermelés: 5,3 g. *>5 Vékonyréteg-kromatogram (sefflcagél, előhívás jódgőzzel): Rf~0,34 (rendszer: toluol és etü-acetáf 3:1), [<*]D° = +7 ° ± 1° (c = 0,97 kloroformban), ultraibolya abszorpciós spektrum (95%-os vizes etanolban): Xmax = 258 m/i (e = 6800), 264 m/i (e = 6800) és Xváu = 280 m/i (e = 6300), infravörös abszorpciós spektrum (metilén-kloridban): jellemző sávok 2,96/i, 5,63/t. 5,IS/x, 6,26/i és 6,72/i. 17. példa 4,6 g 3-benzil-oxi-7j3-(D-a-terc-butil-oxi-karbonil-amino-a-fenil-acetil-amino)-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter, 10 ml anizol és 100 ml trifluor-ecetsav elegyét 15 percig 0C°-on keverjük, majd 250 ml előhűtött toluollal hígítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot nagyvákuumban szárítjuk. A terméket dietil-éterrel elkeverjük és így por formájú 3-benzil-oxi-7/3-(D-a-fenil-glicil-amino)-3-cefem-4-karbonsav-trifluor-acetátot kapunk, melyet leszűrünk és 9:1 arányú víz és metanol elegyben oldunk. Az oldatot 2n vizes sósavval 1,7 pH-ra beállítjuk, kétszer egyenként 30 ml etil-acetáttal mossuk (a szerves mosóoldatot elöntjük), és a vizes fázist 10%-os trietil-amin metanolos oldatával 5 pH-ra beállítjuk. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot aceton és dietil-éter eleggyel elkeverjük, a porszerű terméket leszűrjük, majd acetonnal és dietil-éterrel mossuk. A 3-benzil-oxi-7j3-(D-a-fenil-glicil-amino)-3--cefem-4-karbonsavat ikerionos formában kapjuk. Vékonyréteg-kromatogram (szilikagél): Rf = 0,17 (rendszer: etil-acetát, piridin, ecetsav, víz 62:21 : 6 : 11), ultraibolya abszorpciós spektrum (0,1 n vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatban): Xmax = 266m/t (e = 6500). Kitermelés: 0,830 g. 18. példa 1,59 g 7j3-(5-benzoil-amino-5-difenil-metoxi-karbon i 1 - v a leril-amino)-3-métilén-cefam-4a-karbonsav-difenil-metil-észter és 150 ml metilén-klorid oldatát -70C°-ra hűtjük és erős keverés közben 12 perc és 43 másodpercig oxigén-ózon gázzal (0,2 mmól ózon/perc), majd 1 ml dimetil-szulfiddal kezeljük. A reakcióelegyet 5 percig -70 C°-on, és 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A 7/3-(5-benzoil-amino-5-difenil-metoxi-karbonil-valeril-amino)-cefam-3-on-4|-karbonsav-difenil-metil-észtert tartalmazó maradékot 40 ml metanolban oldjuk, jéggel lehűtjük és a maradandó sárga szín eléréséig diazo-metán dietil-éteres oldatát hozzáadjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot 100 g szilikagélen kromatografáljuk. A 7j3-(5-benzoil-amin o - 5 - difenil-metoxi-karbonil-valeril-amino)-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert 1:1 ará-26
