169032. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7béta-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsav- származékok előállítására
47 169032 48 Vékonyréteg-kromatogram (szílikagél, előhívás jódgőzzel) Rf ~ 0,33 (rendszer: dietil-éter), [a]l° = 1° ± 1° (c = 0,98, kloroformban), ultraibolya abszorpciós spektrum (etanolban): *max = 264 mß (e = 6300), infravörös abszorpciós spektrum (metilén-kloridban): jellemző sávok 2,94 ß, 5,62 A», 5,84 ju, 5,88 ju (váll), 6,25 ix és 6,71 /n. 7. példa 8,8 g 3-metoxi-7/3-(D-a-terc-butil-oxi-karbonil-amino-a-fenü-acetil-amino)-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter, 8,6 ml anizol és 145 ml trifluor-ecetsav elegyét 15 percig 0C°-on keverjük, majd 400 ml lehűtött toluolt adunk hozzá és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot nagyvákuumban szárítjuk, dietil-éterrel digeráljuk és szűrjük. Ilyen módon a por formájú 3-metoxi-7/3--(D-a-fenil-glicil-amino)-3-cefem-4-karborisav-trifluor-acetátot kapjuk, melyet 20 ml vízben oldunk. Az oldatot kétszer egyenként 25 ml etil-acetáttal mossuk, majd 20%-os trietil-amin metanolos oldattal mintegy 5 pH-ra beállítjuk, mellyel színtelen csapadék képződik. Az elegyet 1 óra hosszat jéghűtés közben keverjük, ezután 20 ml acetont adunk hozzá és 16 óra hosszat 4C°-on állni hagyjuk. A színtelen csapadékot leszűrjük, acetonnal és dietil-éterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson szárítjuk. Mikrokristályos por formában a 3-metoxi-7/3--(D-ot-fenil-glicil-amino)-3-cefem-4-karbonsav belső sóját, hidrát formában kapjuk. Olvadáspont: 174-176 C°, (bomlik), [a]l° = +149° (c= 1,03, 0,1 n sósavban), vékonyréteg-kromatogram (szílikagél, előhívás jódgőzzel): Rf ~ 0,36 (rendszer: n-butanol, piridin, ecetsav, víz 40 : 24 : 6 : 30), ultraibolya abszorpciós spektrum (0,1 n vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatban): Xmax = 267 mp (e = 6200), infravörös abszorpciós spektrum (ásványolajban): jellemző sávok többek között 5,72 ß, 5,94 ß, 6,23 ju és 6,60 ß. Kitermelés: 3,71 g. 8. példa 0,050 g 7/3-fenil-acetil-amino-cefam-3-on-4|-karbonsav-dífenil-metil-észter, 0,020 g 1 -metil-3-(4-metil-fenil)-triazén és 5 ml benzol oldatát 2 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Lehűlés után az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot vékonyréteg-kromatográfiával tisztítjuk, (szílikagél, 1 x 20 cm, rendszer: toluol és etil-acetát 3:1). Az ultraibolya fény alatt (X = 254m/i) látható zónát (Rf ~0,18) acetonnal eluáljuk és így 3-metoxi-7ß-fenil-acetil-amino-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert kapunk. Kitermelés: 0,031 g. Ultraibolya abszorpciós spektrum (etanolban): Xmax = 264 mß (e = 6300), infravörös abszorpciós spektrum (metilén-kloridban): jellemző sávok 2,94 ß, 5,63 ju, 5,83 ju, 5,94 ß, 6,26 At és 6,68 ju. 5 A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 0,50 g 3-metilén-7^-fenil-acetil-amino-cefam-4a-karbonsav-difenil-metil-észter és 100 ml metanol ol-10 datát -70C°-on, 6,5 percig, 0,175 mmól ózon/perc sebességgel oxigén-ózon gázzal kezeljük. A reakcióelegyhez 0,5 ml dimetil-szulfidot adunk, majd 1 óra hosszat —70 C°-on, ezután 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük és szárazra pároljuk. A mara-15 dékot metilén-kloridban 15 g szilikagélen kromatografáljuk. Metilén-kloriddal eluálva amorf 7/J-fenil- a c e t i 1 - amino-cef am-3-on-4£-karbonsav-difenil-metil-észtert kapunk. Vékonyréteg-kromatogram (szílikagél): 20 Rf~0,47 (rendszer: toluol, aceton, metanol, ecetsav 80 :10 :5 : 5), infravörös abszorpciós spektrum (metilén-kloridban): jellemző sávok 2,95 ß, 5,61 ß, 5,77 ß, 5,85 ß, 25 5,95 ß, 6,21 At és 6,87 ju, a vegyület pozitív vas(III)-klorid reakciót mutat. 9. példa 30 2,0 g 7j3-fenil-acetil-amino-cefam-3-on-4£-karbonsav-difenil-metil-észter és 75 ml metanol 0 C°-ra hűtött oldatához feleslegben diazo-n-bután dietil-éteres oldatot adunk. A reakcióelegyet 15 percig 35 0 C°-on keverjük és ezután csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot preparatív vékonyréteg-kromatográfiával (szilikagél-lemezek, 6 x100 cm, rendszer: toluol és etil-acetát 3:1) tisztítjuk. Az ultraibolya fény alatt (X = 254mAt) 40 látható rétéget eltávolítjuk és acetonnal eluáljuk. Ez a zóna (Rf ~ 0,33) a 3-n-butil-oxi-7j3-fenil-acetíl-amino-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert adja, mely metilén-klorid és dietil-éter elegyből átkristályosítva színtelen lemezes kristály. Kitermelés: 45 0,735 g. Olvadáspont: 168-170 C°, [aß0 = +55° ± 1° (c * 0,38, kloroformban), ultraibolya abszorpciós spektrum (95%-os vizes etanolban): 50 Xmax = 264 mß (| = 7300), infravörös abszorpciós spektrum (metilén-kloridban): jellemző sávok 2,98 A«. 5,62 ß, 5,81M, 5,92 A«. 6.25 M és 6,62 ß. 10. példa 5 g 3-metilén-7j3-(D-a-terc-butil-oxi-karbonil-ami-60 no -a-feni 1 -acetil-amino)-cefam-4a-karbonsav-difenil-metil-észter és 500 ml metilén-klorid elegyét —70C°-on, 1,15 ekvivalens ózonnal az előbbi példákban leírt eljárások szerint kezeljük. A reakcióelegyhez ezután 2 ml dimetil-szulfidot adunk, 1 óra 65 hosszat -70C c -on és 2 óra hosszat szobahőmérsék-24
