169032. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7béta-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsav- származékok előállítására

27 169032 28 nek a savak, elsősorban az ecetsav, valamint a hangyasav vagy az alkoholok, melyekhez előnyösen vizei is adunk, valamely aril-karbonil-metil-csoporttal észterezett karboxilcsoport hasonlóan nukleofil reagenssel, előnyösen sóképző reagenssel, mint nát- 5 rium-tiofenoláttal, vagy nátrium-jodiddal történő kezeléssel, valamely megfelelő aril-metil-csoporttal észterezett karboxilcsoportot, például besugárzással, előnyösen ultraibolya fénnyel, például 290 mju hullámhossz alatti fénnyel, ha az aril-metil-csoport 10 például valamely adott esetben 3-, 4- és/vagy 5-helyzetben, például rövidszénláncú alkoxi- és/vagy nitrocsoporttal helyettesített benzilcsoport, vagy hosszabb hullámhosszú ultraibolya fénnyel, például 290 m/u hullámhossz feletti fénnyel, ha az aril-me- 15 til-csoport például valamely 2-helyzetben nitrocsoporttal szubsztituált benzilcsoport, valamely megfelelően szubsztituált metilcsoporttal, mint terc-butil- vagy difenil-metil-csoporttal, észterezett karboxilcsoport, például valamely megfelelő savas 20 szerrel, mint hangyasawal vagy trifluor-ecetsawal, adott esetben nukleofil vegyület, mint fenol vagy anizol hozzáadásával kezelve, valamely aktivált észterezett karboxilcsoport, továbbá valamely anhidrid formában levő karboxilcsoport hidrolízissel, például 25 valamely savas vagy gyengén bázikus, vizes szerrel, mint sósavval vagy vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, vagy vizes kálium-foszfát-puff érrel mintegy 7—9 pH-n kezelve, és valamely hiGrogenolízissel lehasítható észterezett karboxilcsoport hidrogenolí- 30 zissel, például hidrogénnel nemesfém katalizátor, például palládiumkatalizátor jelenlétében kezelve, elbontható. Valamely, például szililezéssel • vagy, sztannilezéssel védett karboxilcsoport a szokásos módon, 35 például vízzel vagy valamely alkohollal kezelve felszabadítható., A kapott I általános képletű vegyületek önmagában ismert módon, más I általános képletű vegyületekké átalakíthatók. 40 Valamely kapott vegyületben, például az R.f illetve az RÍ amino-védőcsoport, különösen egy könnyen lehasítható acilcsoport, önmagában ismert módon hasítható le és valamely más amino-védőcsoporttal helyettesíthető. így például egy a-poli- 45 -(elágazó rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoport, mint terc-butil-oxi-karbonil-csoport, trifluor-ecetsavval kezelve, és valamely 2-halogén-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoport, mint a 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil- vagy 2-jód-etoxi-karbonil-csoport, vagy 50 egy fenacil-oxi-karbonil-csoport valamely megfelelő redukáló fémmel, vagy megfelelő fémvegyülettel, például cinkkel, vagy valamely króm(II)-vegyülettel, mint króm-kloriddal vagy króm-acetáttal, előnyösen a fémmel vagy a fémvegyülettel naszcensz hidro- 55 gént fejlesztő szer jelenlétében, előnyösen vizes ecetsav jelenlétében kezelve, lehasítható. Valamely kapott I általános képletű vegyületben továbbá, melyben a -C(=0)-R2 általános képletű karboxilcsoport előnyösen, például észterezéssel, 60 beleértve a szililezéssel, például valamely megfelelő szerves halogén-szilícium- vagy halogén-ón(IV)-vegyülettel, mint trimetil-klór-szilánnal, vagy tri-n-butil-ón-kloriddal, védett karboxilcsoportot jelent, valamely RÍ1

acilcsoportot, melyben az adott esetben 65 jelenlevő szabad funkcionális csoportok adott esetben védettek, imid-halogenid-képző szerrel kezelve, a keletkezett imid-halogenidet valamely alkohollal reagáltatva, és a képződött imino-étert elbontva, lehasítható, melynél egy védett, például egy szerves szililcsoporttal védett karboxilcsoport, már a reakció alatt felszabadítható. Imid-halogenid-képző szerek, melyekben a halogénatom az elektrofil központi atomhoz kötött, elsősorban a savhalogenidek, mint a savbromidok és különösen a savkloridok. Ezek elsősorban a szervetlen savak savhalogenidjei, elsősorban a foszfortartalmú savak, mint a foszfor-oxi-, foszfor-tri-és különösen a foszfor-pentahalogenidek, például a foszfor-oxi-klorid, foszfor-triklorid, és elsősorban a foszfor-pentaklorid, továbbá a pirokatechil-foszfor-triklorid, valamint a kéntartalmú savak vagy karbonsavak savhalogenidjei, különösen kloridjai, mint a tionil-klorid, foszgén vagy az oxalil-klorid. Az említett imid-halogenid-képző szerekkel á reakciót a szokásos módon, valamely megfelelő, különösen szerves bázis jelenlétében, elsősorban valamely tercier amin, például valamely tercier alifás mono- vagy diamin, mint valamely tri-(rövidszénláncú)-alkil-amin, például trimetil-, trietil- vagy N,N-diizopropil-N-etil-amin, továbbá valamely N, N, N', N' -tetra-(rövidszénlán cú)-alkil-(rö vidszénláncú)-alkilén-diamin, például N,N,N',N'-tetrametil-l,5--pentilén-diamin vagy N,N,N',N'-tetrametil-l,6-hexilén-diamin, valamely mono- vagy biciklikus monovagy diamin, mint egy N-szubsztituált, például N-(rövidszénláncú)-alkilezett, alkilén-, aza-alkilénvagy oxa-alkilén-amin, például N-metil-piperidin vagy N-metil-morfolin, továbbá 2,3,4,6,7,8-hexahidro-pirrolo[l,2-a]pirimidin (diazabiciklonon: DBN), vagy valamely tercier aromás amin, mint valamely di-(rövidszénláncú)-alkil-anilin, például N,N-dimetil-anilin, vagy elsősorban valamely tercier heterociklikus, mono- vagy biciklikus bázis, mint kinolin vagy izokinolin, különösen piridin jelenlétében, előnyösen valamely oldószer, mint adott esetben halogénezett, például klórozott, alifás vagy aromás szénhidrogén, például metilén-klorid, alkalmazásával folytatjuk le. Az imid-halogenid-képző szert és a bázist körülbelül ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk, ez utóbbi azonban feleslegben vagy ennél kisebb mennyiségben, például mintegy 0,2-től egyszeres mennyiségben, vagy mintegy tízszeres, különösen 3-5-szörös feleslegben lehet jelen. Az imid-halogenid-képző szerrel a reakciót előnyösen hűtéssel, például — 50 C° és +10 C° közötti hőmérsékleten folytatjuk le, de magasabb hőmérséklet, vagyis például egészen mintegy 75 C°-ig terjedő hőmérséklet is alkalmazható, amennyiben a kiindulási vegyület és a termék stabilitása a magasabb hőmérséklet alkalmazását lehetővé teszi. Az imid-halogenid terméket, melyet szokásos módon elkülönítés nélkül dolgozunk fel, az eljárás szerint valamely alkohollal, előnyösebben az előbbiekben megadott bázisok jelenlétében, imino-éterré alakítjuk. Megfelelő alkoholok, például az alifás, valamint az aralifás alkoholok, elsősorban adott esetben szubsztituált, mint halogénezett, például klórozott, vagy még hidroxil-csoportot is tartalmazó rövidszénláncú alkanolok, például etanol, 14