169032. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7béta-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsav- származékok előállítására

169032 29 30 propanol vagy butanol, különösen metanol, továbbá 2-halogén-(rövidszénláncú)-alkanolok, például 2,2,2-triklór-etanol vagy 2-bróm-etanol, valamint adott esetben szubsztituált fenil-(rövidszénláncú)-alkanolok, mint a benzil-alkohol. Az alkoholt rendszerint, például egészen százszoros feleslegig alkalmazzuk és a reakciót előnyösen hűtéssel, például mintegy -50 C° és +10 C° közötti hőmérsékleten folytatjuk le. Az imino-éter terméket előnyösen elkülönítés nélkül bontjuk el. Az imino-éter elbontását megfelelő hidroxi-vegyülettel, előnyösen hidrolízissel, továbbá alkoholízissel, mely utóbbi reakciót alkohol feleslegének alkalmazásával, közvetlenül az imino-éter képződése után, folytatjuk le. A reakcióhoz emellett előnyösen vizet vagy valamely alkoholt, különösen valamely rövidszénláncú alkanolt, például metanolt, vagy valamely szerves oldószer, mint valamely alkohol vizes keverékét alkalmazzuk. A reakciót szokásos módon savas közegben, például mintegy 1—5 pH-n folytatjuk le, melyet amennyiben szükséges, bázikus szer, mint valamely vizes alkálifém-hidroxid, például nátrium- vagy kálium-hidroxid, vagy valamely sav, például valamely ásványi vagy szerves sav, mint sósav, kénsav, foszforsav, bór-fluor-hidrogén-sav, trifluor-ecetsav vagy p-toluolszulfonsav, hozzáadásával állítunk be. Valamely acilcsoport lehasításának, előbbiekben megadott háromlépéses eljárását előnyösen az imid-halogenid- és imino-éter közbenső termék elkülönítése nélkül, szokásos módon valamely, a reakcióban résztvevő anyagokkal szemben inert szerves oldószer jelenlétében, mint egy adott esetben halogénezett szénhidrogén, például metilén-kkmd jelenlétében, és/vagy inert gáz atmoszférában, mint nitrogénatmoszférában, folytatjuk le. Amennyiben az előbbi eljárásban kapott közbenső terméket alkohol helyett valamely sóval, mint valamely karbonsav, különösen sztérikusan gátolt karbonsav alkálifémsójával reagáltatjuk, úgy olyan I általános képletű vegyületet kapunk, melyben mindkét R^ és Rj csoport jelentése acilcsoport. Valamely I általános képletű vegyületben, melyben mindkét R^ és Rt csoport acilcsoportot jelent, és amelyek előnyösen sztérikusan kevésbé gátoltak, az acilcsoportok például hidrolízissel vagy aminolízissel szelektív eltávolíthatók. Valamely I általános képletű vegyületben, melyben az Rf és Rj csoportok a nitrogénatommal együtt egy ftálimidocsoportot képeznek, a ftálimidocsoport például hidrazinolízissel, vagyis az ilyen vegyületek hidrazinnal történő kezelésével, szabad aminocsoporttá alakítható. A találmány szerint előállított vegyületekben az acil-amino-csoport bizonyos Rt acilcsoportjai, például az 5-amino-5-karboxi-valeril-csoport, melyben a karboxil-csoport például észterezéssel, különösen difenil-metil-csoporttal, és/vagy az aminocsoport például acilezéssel, különösen valamely szerves karbonsav acilcsoportjával, mint halogén-(rövidszénláncú)-alkanoil-csoporttal, mint diklór-acetil- vagy ftaloilcsoporttal, adott esetben védett, valamely nitrozáló szerrel, mint nitrozil-kloriddal, valamely karbociklikus arén-diazónium-sóval, mint benzol-diazónium-kloriddal vagy valamely pozitív halogént leadó szerrel, mint valamely N-halogén-amiddal, vagy -imiddel, például N-bróm-szukcinimiddel, elő- nyösen megfelelő oldószerben, vagy oldószerkeve* 5 rékben, mint hangyasavban, valamely nitro- vagy cián-(rövidszénláncú)-alkánnal együtt, és a kapott reakcióterméket hidroxiltartalmú szerrel, mint vízzel, vagy valamely .rövidszénláncú alkanollal, például metanollal reagáltatva, vagy abban az esetben, 10 amikor az R^ 5-amino-5-karboxi-valeril-csoportban az amino-csoport nem helyettesített, és a karboxilcsoport például észterezéssel védett, és az R\ előnyösen acilcsoport, de hidrogénatomot is jelenthet, valamely inert oldószerben, mint dioxánban vagy 15 valamely halogénezett alifás szénhidrogénben, például metilén-kloridban való állással, és amennyiben szükséges, a szabad vagy monoacilezett aminovegyület ismert módon való feldolgozásával, lehasítható. 20 Az Rí formilcsoport valamely savas szerrel, például p-toluolszulfonsawal vagy sósavval, valamely gyengén bázikus szerrel, például hígított ammóniával, vagy valamely dekarbonilező szerrel, például trisz-(trifenÍl-foszfin)-ródium-kloriddal kezelve 25 is lehasítható. Az R^ triaril-metil-csoport, mint a tritilcsoport, például savas szerrel, mint valamely ásványi savval, például sósavval kezelve hasítható le. Az így előállított, 7-helyzetben szabad amino-30 csoporttal rendelkező vegyületek ezután ismert módon szubsztituálhatók, különösen savval történő kezeléssel, mint karbonsavval, vagy reakcióképes származékával, acilezhetők. Amennyiben az acilezésnél valamely szabad sa-35 vat, előnyösen védett, adott esetben funkcionális csoportokkal, mint adott esetben aminocsoporttal rendelkező savat, reagáltatunk, a szokásos módon megfelelő kondenzálószert, mint karbodiimidet, például N,N'-dietil-, N,N'-dipropil-, N,N'-diizopropil-, 40 N,N'-diciklohexil- vagy N-etil-N'-3-dimetil-amino-propil-karbodiimidet, megfelelő karbonilvegyületeket, például karbonil-diimidazolt, vagy izoxazoliniumsót, például N-etil-5-fenil-izoxazolinium-3'-szulfonátot és N-terc-butil-5-metil-izoxazolinium-perklo-45 rátot, vagy valamely megfelelő acil-amino-vegyületet, például 2-etoxi-l-etoxi-karbonil-l,2-dihidrokinolint alkalmazunk. A kondenzálási reakciót előnyösen valamely, az alábbiakban megadott, vízmentes közegben, például 50 metilén-kloridban, dimetil-formamidban, vagy acetonitrilben folytatjuk le. Valamely amidképző, előnyösen adott esetben védett csoportokkal, mint adott esetben aminocsoporttal rendelkező valamely sav funkcionális 55 származékai elsősorban az ilyen savak anhidridjei, beleértve előnyösen a kevert anhidrideket. Kevert anhidridek például a szervetlen savak, különösen a halogén-savak anhidridjei, vagyis a megfelelő savhalogenidek, például a savkloridok vagy savbromi-60 dok továbbá a nitrogén-hidrogén-savak anhidridjei, vagyis a megfelelő savazidok, foszfortartalmú savak, például a foszforsav vagy foszforossav anhidridjei, kéntartalmú savak például a kénsav anhidridjei, vagy a cián-sav anhidridje. További kevert anhidri-65 dek például a szerves savak, mint a szerves karbon-15