169032. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7béta-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsav- származékok előállítására

25 169032 26 -(rövidszénláncú)-alkil-észterekkel, mint klór-hangyasav-etil-észterrel vagy -izobutil-észterrel, vagy triklór-ecetsav-kloriddal képződnek, vagyis a megfelelő halogenideket, például fluoridokat és kloridokat, továbbá pszeudohalogenideket, mint a karbonsavaknak megfelelő cián-karbonil-, valamint rövidszénláncú alkoxi-karbonil-oxi-karbonil-, például etoxi-karbonil-oxi-karbonil-oxi- vagy izobutil-oxi-karbonil-oxi-karbonü-vegyületeket értjük), vagy aktivált észterek, mint vinilógalkoholok észterei (vagyis enolok), például rövidszénláncú alkán-karbonsavak vinilóg rövidszénláncú alkanolokkal képezett észterei, például izopropenil-acetát, melyeknél amenynyiben szükséges, megfelelő kondenzálószer jelenlétében, savak alkalmazásánál például karbodiimid-vegyületek, mint diciklohexü-karbodiimid, vagy karbonil-vegyületek, mint karbonil-diimidazol jelenlétében, reakcióképes savszármazékok alkalmazásánál például bázikus szerek, mint tri-(rövidszénláncú)-alkil-aminok, például trietil-amin, vagy heterociklikus bázisok, például piridin jelenlétében, és vinilóg alkoholokkal képezett észterek alkalmazásánál savas szerek, mint ásványi savak, például kénsav vagy valamely erős szulfonsav, például p-toluolszulfonsav jelenlétében dolgozunk. Az acilezési reakció oldószer nélkül, vagy oldószer vagy oldószerkeverékek jelenlétében hűtéssel, szobahőmérsékleten vagy melegítéssel, és amennyiben szükséges, zárt edényben és/vagy inert gáz-, például nitrogénatmoszférában folytatható le. Megfelelő oldószer például az adott esetben szubsztituált, különösen adott esetben klórozott, alifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogének, mint benzol vagy toluol, melyeknél megfelelő észterező reagens, mint ecetsav-anhidrid, hígítószerként is alkalmazható. Az előbbi éterezési vagy észterezési reakcióval a kiindulási anyagtól és a reakció körülményeitől függően, az I általános képletű vegyületek mint egységes termékek, vagy ezek megfelelő 2-cefem-vegyületekkel való keverékeiként kaphatók. Ez utóbbi eset például nehézfém-, mint króm(II)-vegyületekkel, nem tisztított II általános képletű kiindulási vegyület alkalmazásánál, vagy ha ezt a XII általános képletű vegyületekből való előállításnál nem különítjük el, megfelelő nem tisztított XII általános képletű vegyületek alkalmazásánál, vagy a reakció bázikus körülmények között való lefolytatásánál következik be, imimellett növekvő menynyiségű 2-cefem-vegyületet kapunk. A kapott keverékek önmagában ismert módon, például megfelelő szétválasztási módszerekkel, például adszorbcióval és frakcionál eluációval, beleértve a kromatográfiai (oszlop-, papír- vagy lemezkromatográfia), megfelelő adszorbens, mint szilikagél vagy alumíniumoxid, és eluálószer alkalmazásával, továbbá frakcionált kristályosítással, oldószerek közötti eloszlatással és hasonló módszerekkel választhatók szét. , A találmány szerinti eljárásban, valamint az adott esetben lefolytatandó kiegészítő műveletekben, amennyiben szükséges, a kiindulási vegyületben, vagy az eljárással kapott vegyületekben, a reakcióban részt nem vevő szabad funkcionális csoportokat, például a szabad aminocsopörtokat, például acilezéssel, tritilezéssel vagy szililezéssel, a szabad hidroxil- vagy merkaptocsoportokat például éterezéssel vagy észterezéssel, és a szabad karboxilcsoportokat például észterezéssel, beleértve a szililezést, önmagában ismert módon átmenetileg védeni lehet, és amennyiben szükséges, a következő 5 reakciókban mindenkor, önmagában ismert módon, külön vagy együttesen ismét felszabadíthatók. így előnyösen például az amino-, hidroxil-, karboxilvagy foszfoncsoportok valamely Rf illetve Rí acilcsoport, például az előbbiekben megadott acil-ami-10 no-vegyület formájában, például mint 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino-, 2-bróm-etoxi-karbonil-amino-, 4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-amino-, difenil-metoxi-karbonil-amino- vagy terc-butil-oxi-karbonil-amino-csoport, aril- vagy aril-(rövidszénláncú)-alkil-15 -tio-amino-csoport, például 2-nitro-fenil-tio-amino-csoport, vagy aril-szulfonil-amino-csoport, például 4-metil-fenil-szulfonil-amino-csoport, vagy l-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonfl-2-propilidén-amino-csoport, illetve mint az előbbiekben megadott acil-oxi-20 -csoport, például terc-butil-oxi-karbonil-oxi-, 2,2,2--triklór-etoxi-karbonil-oxi- vagy 2-bróm-etöxi-karbonil-oxi-csoport, illetve mint az előbbiekben megadott észterezett karboxilcsoport, például difenil-metoxi-karbonil-csoport, illetve O.O'-diszubsztituált 25 foszfoncsoport, mint az előbbiekben megadott, például O,0'-di-(rövidszénláncú)-alkil-foszfon-, például O,0'-dimetil-foszfon-csoport, megvédhetők és utólag, adott esetben a védőcsoport átalakítása után, például a 2-bróm-etoxi-karbonil-csoportot 2-jód-et-30 oxi-karbonil-csoporttá az önmagában ismert módon, és a védó'csoport természete szerint, például a 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-amino- vagy 2-jód-etoxi-karbonil-amino-csoportot megfelelő redukálószerrel, mint cinkkel vizes ecetsav jelenlétében történő ke-35 zeléssel, a difenil-metoxi-karbonil-amino- vagy terc-butil-oxi-karbonil-amino-csoportot hangyasawal vagy trifluor-ecetsawal kezelve, az aril- vagy aril-(rövidszénlán6ú)-alkil-tio-amino-csoportot nukleofil reagenssel, mint kénessavval kezelve, az aril-szulfo-40 nil-amino-csoportot elektrolitikus redukcióval, az 1 - ( r ö v i d s zénláncú)-alkoxi-karb onil-2-propilidén-amino-csoportot vizes ásványi savval kezelve, illetve a terc-butil-oxi-karbonil-oxi-csoportot hangyasawal, vagy trifluor-ecetsawal kezelve, vagy a 2,2,2-triklór-45 -etoxi-karbonil-oxi-csoportot kémiai redukálószerrel, mint cinkkel, vizes ecetsav jelenlétében kezelve, illetve a difenil-metoxi-karbonil-csoportot hangyasawal, vagy trifluor-ecetsawal kezelve, vagy hidrogenolízissel, illetve az O.O'-diszubsztituált foszfon-50 csoportot alkálifém-halogeniddel kezelve,- amennyiben szükséges, például részben, lehasítjuk. A találmány szerinti eljárással kapott I általános képletű vegyületekben a védett, különösen a —C(=0)—R.f általános képletű észterezett karboxil-55 csoportok, önmagában ismert módon, például az R£ csoport természete szerint, szabad karboxil csoporttá alakíthatók. Valamely megfelelő 2-halogén-(rövidszénláncú)-alkil- vagy aril-karbonil-metil-csoporttal észterezett karboxilcsoport, például vala-60 mely kémiai redukálószerrel, mint valamely fémmel, például cinkkel, vagy redukáló fémsóval, mint króm(II)-sóval, például króm(II)-kloriddal történő kezeléssel, szokásos módon valamely hidrogént leadó szer jelenlétében, mely a fémmel együtt 65 naszcensz hidrogént képes fejleszteni, mint amilye-13