169032. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7béta-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsav- származékok előállítására
21 169032 22 A találmány elsősorban a 7j3-(I>a-amino-a-R a-ace til-amino)-3-(rövidszénláncú)-alkoxi-3-cefem-4-•karbonsavakra, melyekben Ra jelentése fenil-, 4-hidroxi-fenil-, 2-tienil- vagy 1,4-ciklohexadienil-csoport, és a rövidszénláncú aHcoxicsoport legfeljebb 4 szénatomot tartalmaz, mely például etoxi- vagy n-butil-oxi-csoport, elsősorban azonban metoxicsoportot jelent, iiek belső sóira, de mindenekelőtt a 3-metoxi-70--(D-a-fenü-glicil-amino)-3-cefem-4-karbonsavra és belső sójára vonatkozik, melyek az előbbiekben említett kocentrációkban, különösen orális adagolásnál, alacsony toxicitás mellett, kiváld antibiotikús tulajdonságokat mutatnak Gram-pozitív és különösen Gram-negatív baktériumokkal szemben. 'Az I általános képletű vegyületek előállítására valamely II általános képletű cefam-3-on-vegyületet, vagy valamely megfelelő enolvegyületet 3-helyzetben, -0—R3 általános képletű, funkcionálisan átalakított hidroxilcsoporttal rendelkező valamely enolszármazékká alakítjuk át, és az I általános képletű vegyületet elkülönítjük, és amennyiben szükséges, a kapott valamely I általános képletű vegyületben a -C(=0)-R2L általános képletű védett karboxilcsoportot szabad, vagy más védett karboxilcsoporttá alakítjuk, és/vagy amennyiben szükséges, a kapott valamely I általános képletű vegyületet más I általános képletű vegyületté alakítjuk, és/vagy amennyiben szükséges, a kapott vegyületet sóképző csoporttal sóvá, vagy a kapott sót szabad vegyületté, vagy más sóvá alakítjuk, és/vagy amennyiben szükséges, a kapott izomer vegyületek keverékét egyes izomerekké szétválasztjuk. A II általános képletű kiindulási vegyületekben R2 jelentése előnyösen, a karbonilcsoporttal egy különösen enyhe körülmények közt lehasítható, észterezett karboxilcsoportot képező, Rj éterezett hidroxilcsoport, melynél az R2 karboxil-védőcsoportban adott esetben jelenlevő funkcionális csoportok önmagában ismert módon, például az előbbiekben megadott módon, védettek lehetnek. Az R2 csoport például, különösen valamely adott esetben halogén-szubsztituált rövidszénláncú alkoxicsoport, mint ot-poli-(elágazó rövidszénláncú)-alkoxicsoport, például terc-butil-oxi-, vagy 2-halogén-(rövidszénláncú)-alkoxi-csoport, melyben á halogén jelentése például klór-bróm- vagy jódatom, elsősorban 2,2,2-triklór-etoxi-, 2-bróm-etoxi-, vagy 2-jód-etoxi-csoport, vagy egy adott esetben szubsztituált, rövidszénláncú aíkoxicsoportot, például metoxivagy nitrocsoportot tartalmazó l-fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-csoport, mint adott esetben, például a megadottak szerint, szubsztituált benzil-oxi- vagy difenil-metoxi-csoport, például benzil-, 4-metoxi-benzil-, 4-nitro-benzil-, difenil-metoxi- vagy 4,4'-dimetoxi-difenil-metoxi-csoport, továbbá valamely szerves szilil-oxi- vagy sztannil-oxi-csoport, mint tri-(rövidszénláncú)-alkil-szilil-oxi-, például trimetil-szilü-oxi-csoport. A II általános képletű kiindulási vegyületben R^ jelentése előnyösen valamely amino-védőcsoport, mint Ac acil-csoport, melyben az adott esetben jelenlevő szabad funkcionális csoportok, például az amino-, hidroxi-, karboxil- vagy foszfoncsoportok önmagában ismert módon, váz ammo-5 csoportok például az előbbiekben megadott acil-, tritil-, szilil- vagy sztannilcsoporttal, valamint szubsztituált tio- vagy szulfonilcsoporttal, és a hidroxil-, karboxil- vagy foszfoncsoportok, például az előbbiekben megadott éter- vagy észtercsoportok-10 kai, beleértve a szilil- vagy sztannilcsoportokat, védettek lehetnek és RÍ jelentése hidrogénatom. A II általános képletű kiindulási cefam-3-on-vegyületeket keto- és/vagy enolformában lehet jelen. A II általános képletű kiindulási vegyületet enolfor-15 mából a szokásos módon I általános képletű enolszármazékká alakítjuk. Továbbá például valamely II általános képletű vegyület és megfelelő 1-oxidjának keverékét is reagáltathatjuk, így a terméket valamely I általános képletű vegyület és megfelelő 20 1-oxidjának keverékeként kapjuk, melyből a kívánt I általános képletű vegyület elválasztható. A kiindulási anyag ezenkívül tiszta formában, vagy az előállításából kapott nyers reakcióelegy formájában reagáltatható. 25 A II általános képletű kiindulási vegyület enolszármazékká történő átalakítása önmagában ismert módon folytatható le. Az enol-éterek, vagyis az I általános képletű vegyületek, melyekben R3 jelentése valamely adott 30 esetben szubsztituált szénhidrogéncsoport, az enolcsoport éterezésére alkalmas bármely eljárás szerint előállíthatók. Éterező reagensként előnyösen alkalmazható valamely adott esetben szubsztituált R3 szénhidrogéncsóportnak megfelelő R3 -N 2 III álta-35 lános képletű diazovegyület, elsősorban valamely adott esetben szubsztituált diazo-(rövidszénláncú)-alkán, például diazo-metán, diazo-etán vagy diazo-n-bután, továbbá valamely adott esetben szubsztituált fenil-diazo-(rövidszénláncú)-alkán, mint az 40 l-fenil-diazo-(rövidszénláncú)-alkán, például a fenil-diazo-metán vagy difenil-diazo-metán. Ezeket a reagenseket valamely megfelelő inert oldószer jelenlétében, mint alifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogének, mint hexán, ciklohexán, benzol vagy 45 toluol, halogénezett alifás szénhidrogének, például metilén-klorid, rövidszénláncú alkanolok, például metanol, etanol vagy terc-butanol, vagy éterek, mint di-(rövidszénláncú)-alkil-éterek, például dietil-éter, vagy ciklikus éterek, például tetrahidrofurán 50 vagy dioxán, vagy valamely oldószerkeverék jelenlétében, és a diazoreagens szerint, hűtéssel, szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítéssel, továbbá amennyiben szükséges, zárt edényben és/vagy inert gáz — például nitrogénatmoszférában alkalmazzuk. 55 Az I általános képletű enoléterek továbbá valamely adott esetben szubsztituált R3 szénhidrogéncsoportnak megfelelő R3 -OH, IV általános képletű alkohol reakcióképes észterévél is előállíthatók. Megfelelő észterek elsősorban az erős ásványi vagy 60 szerves savakkal képezett észterek, mint amilyenek az ásványi savak, például halogén-hidrogén-savak, mint a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid vagy hidrogén-jodid, továbbá kénsav vagy halogén-kénsavak, például fluor-kénsav, vagy erős szerves szulfon-65 savak, mint adott esetben például halogén-, mint 11
