169030. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, 3-helyzetben helyettesített 1,4,5,6-tetrahidro -piridin-származékok előállítására

7 169030 8 segítő anyagot, például keményítőt, agart, alginsavat vagy sóját, mint nátriumalginátot, és/vagy habzókeveréket, vagy adszorbeáló szereket, színezékeket, ízesítőanyagokat és édesítőszereket is tartalmaznak. Injektálható készítmények előnyösen az izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók. A szuppozitóriumok vagy kenőcsök elsősorban zsíremulziók vagy -szuszpenziók. A gyógyászati készítmények sterilizálhatok és/vagy segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- és/vagy emulgálószereket, oldást elősegítő anyagokat, az ozmózis nyomás szabályozására sókat és/vagy puffert tartalmazhatnak. Ezek a gyógyászati készítmények, amennyiben kívánatos, farmakológiailag értékes további anyagokat is tartalmazhatnak, és ismert módon, például a szokásos keverő-, granuláló- vagy drazsírozó eljárással állíthatók elő. Ezek a készítmények 0,1-75%, előnyösen 1-50% aktív anyagot tartalmaznak. A következő példák a találmányt közelebbről magyarázzák. 1. példa 51,6 g 3-benzoilpiridin, 46,8 g etiljodid, 1,5 g platinaoxid és 200 ml vízmentes etanol elegyét 3,4 atm nyomáson, az elméleti mennyiségű hidrogén felvételéig, körülbelül 28 óra hosszat hidrogénezzük. A reakcióelegyet ezután szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot 100 ml etilacetáttal elkeverve szűrjük és a maradékot acetonból átkristályosítjuk. Az eljárással az l.képletű 3-benzoil-l,4,5,6-tetrahidro-piridint kapjuk, mely 140-142,5 C°-on olvad. Kitermelés: 53,4%. 2. példa 9,4 g 3-benzoil-l,4,5,6-tetrahidropiridin, 6,2 g ecetsavanhidrid és 20 ml piridin elegyét 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot benzolban felvesszük és az elegyet ismét bepároljuk, majd a maradékot 25 ml dietiléterrel elkeverjük. A kivált anyagot szűrjük és dietiléterből átkristályosítva .1 -acetil-3-benzoil-l ,4,5,6-tetrahidropiridint kapunk, olvadáspont: 88—89,5 C°. Kitermelés: 28,7%. 3. példa 9,4 g 3-benzoil-l,4,5,6-tetrahidropiridin, 50 ml benzol és 6,07 g trietilamin elegyéhez, keverés közben, 10-15 C°-on, 50 ml benzol és 5,4 g klórhangyasavas etilészter oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 g trietilamint és 1 g klórhangyasav etilésztert adunk hozzá és egy éjjelen át visszafolyatás közben melegítjük. Az elegyet ezután lehűtjük, 50 ml vizet adunk hozzá és 100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot kétszer 50 ml n sósavoldattal és telített vizes, nátriumklorid oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot desztillálva és a 151—154 C°/0,1 Hgmm forrpontú frakciót felfogva 1-etoxikarbonil-3-benzoil-l,4,5,6-tetrahidropiridint kapunk. 5 Kitermelés: 44,7%. 4. példa 10 7 g 3-(4-klórbenzoil)-piridin, 5,3 g etiljodid és 150 ml vízmentes etanol elegyét 1/2 óra hosszat keverjük, majd 1 g platinaoxid hozzáadásával 3,5 atm nyomáson az elméleti mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük, 15 a szűrletet bepároljuk és a maradékot acetonból átkristályosítva 3-(4-klórbenzoil)-l ,4,5,6-tetrahidropiridint kapunk, olvadáspont: 172-174 C°. Kitermelés: 31,8%. A kiindulási anyagot a következő módon ál-20 lítjuk elő: 28 g nikotinsav-hidroklorid és 205 g tionilklorid elegyét 1/2 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A 25 maradékot 200 ml klórbenzolban oldjuk, az oldatot 0 C°-ra lehűtjük, és keverés közben, részletekben, 8,5 g porított alumíniumkloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet lassan felmelegítjük és egy éjjelen át visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegyet 30 lehűtés után 500 g jég és 100 ml tömény sósav elegyére öntjük, miközben keverjük. Az elegyet dietiléterrel mossuk, aktív szénnel derítjük, szűrjük, majd a szűrletet vizes nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A klo-35 roformos oldatot szárítva és bepárolva 3-(4-klórbenzoil)-piridint kapunk. 5. példa 40 5,7 g 3-(4-metilbenzoil)-piridin, 0,57 g 10%-os palládium-csontszén és 100 ml etanol elegyét 3,4 atm nyomáson az elméleti mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük, 45 a szűrletet bepároljuk és a maradékot acetonból kétszer átkristályosítjuk. Az eljárással 3-(4-metilbenzoil)-l,4,5,6-tetrahidropiridint kapunk, mely 138-141 C°-on olvad. Kitermelés: 45,3%. Analóg módon állítjuk elő a 3-(2-metil-, 3-me-50 til-, 2,5-dimetil- és 3-trifiuormetil-benzoil)-l,4,5,6--tetrahidropiridint, melyeknek olvadáspontja a következő: 155-157 C°, 141-143 C°, 192-194C°, illetve 130-132 C°. A kiindulási anyagot a következő módon állít-55 juk elő: 34 ml 1,6 mólos n-butillítium hexános szuszpenziójához és 100 ml dietiléterhez nitrogénatmoszférában, —35 C° és —40 C° közötti hőmérsékleten, 60 keverés közben, 50 ml dietiléter és 7,9 g 3-brómpiridin oldatát adjuk. A reakcióelegyhez 20 perc után, keverés közben, -35 C°-on, 50 ml dietiléterben oldott 5,85 g 4-metilbenzoesavnitrilt adunk. A reakcióelegyhez 15 perc után 30 ml 10%-os sósav-65 oldatot adunk és egy éjjelen át szobahőmérsékleten 4