169023. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-alkoxi-delta8(14)-morfinán-származékok előállítására
7 169023 8 desztilláljuk. A desztillációs maradékként kapott 90 g súlyú olajos anyagot 300 ml éterben oldjuk, az oldatot 1 literes gömblombikban, jégfürdő segítségével lehűtjük és keverjük, miközben óvatosan 90 ml tömény hidrogénkloridot adunk hozzá. Ezután jégfürdőben, olajzárt használva, zárt rendszerben 3 órán át óvatosan forraljuk. A fázisokat elkülönítjük, a vizes fázist 150 ml vízzel egészítjük ki. Lehűtjük az oldatot, és a kivált szilárd halmazállapotú terméket szűréssel elkülönítjük, majd 50 ml acetonitrillel mossuk, amikor 80-85 g XI általános képletű vegyületet kapunk (HCl-só). További termék nyerhető, ha az anyalúgból szabaddá tesszük a bázist, és megismételjük a fentiekben ismertetett hidrogénkloridos kezelést. A terméket hidrogénkloridos sójaként metanol és éter elegyéből kristályosítjuk, így 135 C° hőmérsékleten bomlás közben olvadó anyagot kapunk. Elemanalízis a C, 7 H 2 3 NO • HCl • CH3 OH összegképletre: számított: C =66,34%, H =8,66%, N = 4,29%, mért: C = 66,34%, H = 8,02%, N « 4,46%. 5. példa A XII képletű 3-metoxi-9a-bróm-rhasubán-hidrogénbromid előállítása [a vegyület elnevezésekor Tomita és munkatársai /Chem. Pharm. Bull., Tokyo, 13, 538 (1965)/ javaslatából indultunk ki]. Mágneses keverővel ellátott egynyakú, 2 literes gömblombikba 1000 ml 0,1 n kloroformos brómoldatot öntünk, és sós jéggel készült fürdőben 0 C° hőmérsékletre hűtjük az oldatot (a kloroformos oldat brómtartalmát nem szükséges növelnünk). Ehhez az oldathoz hirtelen 25,7 g (0,1 mól), 100 ml analitikai tisztaságú kloroformban oldott XI képletű 4a-(2-aminoetil)-6-metoxi-l ,2,3,4,4a,9-hexahidro-fenantrént adunk. 5 percen át keverjük a reakcióelegyet, majd csökkentett nyomáson, 35-40 C° hőmérsékleten filmbepárlón addig desztilláljuk, míg a kloroform 90%-a el nem távozik. A desztillációs maradékot azonnal szűrjük (ha a szűrést nem végezzük el azonnal, a szilárd termék nyúlóssá, ragadóssá válik, és nem tisztítható megfelelően), a szűrési maradékot kloroform és éter 0C° és 5 C° közötti hőmérsékletre hűtött 1 :1 arányú elegy ével, majd éterrel mossuk. A terméket először csökkentett nyomáson, majd az oldószerek nyomainak eltávolítására egy órán át 100 C° hőmérsékleten szárítjuk. így fehéres színű, szilárd halmazállapotú anyagként 29,73 g (kitermelés 72%), 205-206 C° hőmérsékleten bomlás közben olvadó XII képletű vegyületet kapunk. Analitikai mérésekre jégecetből kevés anyagot átkristályosítunk, olvadáspontja: 207-208,5 C° (bomlik). A vegyület szerkezetét infravörös és mágneses magrezonancia spektrumával bizonyítjuk. Elemanalízis a Ci7 H 22 BrNO • HBr összegképletre: számított: C =48,94%, H = 5,56%, 5 N = 3,36%, Br = 38,31%, mért: C =48,66%, H = 5,43%, N = 3,19%, Br = 38,29%. 10 6. példa A XIII képletű 3-metoxi-A8( 14 >-morfinán előállítása 15 5 literes, egynyakú, vízcsapdávaí és mágneses keverővel felszerelt gömblombikba 412,2 g (1,0 mól) XII képletű vegyületet, 84,0 g (1,0 mól) vízmentes nátriumhidrogénkarbonátot és 2000 ml analitikai tisztaságú dimetilformamidot adunk 20 (a dimetilformamidot oly módon vízmentesítjük, hogy 20% benzolt adunk hozzá, és légköri nyomáson desztilláljuk). Ezután 130-135 C° hőmérsékletre előmelegített olajfürdőbe helyezzük, majd 1,5 órán át erőteljesen keverjük a reakcióelegyet. 25 A keverés befejezése után 8 liter telített vizes nátriumklorid-oldatot adunk a reakcióelegyhez, pH-ját telített vizes nátriumkarbonát-oldattal lúgos értékre állítjuk be, majd éterrel négyszer extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot vizes nát-30 riumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáttal vízmentesítjük, és csökkentett nyomáson desztilláljuk. Desztillációs maradékként 255,2 g barna színű olajos terméket kapunk. A termék mágneses magrezonancia spektruma szerint 70%-os tisztaságú (ki-35 termelés 70%), és a XIII képletű vegyülettel azonos. A barna színű olajos anyagot 1 liter vízmentes éterben oldjuk, az oldatot 3 liter, 99 g (1,1 mól) vízmentes oxálsavat tartalmazó éterhez öntjük. A 40 kivált csapadékot elkülönítjük, metanol és éter 1 :4 arányú elegyéből kristályosítjuk, amikor fehér színű, szilárd halmazállapotú anyagként 153 g (kitermelés 57%) 180-184 C° olvadáspontú 3-metoxi-A8 ( 14 )-morfinán-oxalátot kapunk. 45 A szűrés után kapott anyalúgot desztilláljuk, a száraz desztillációs maradékot metanolban oldjuk, az oldatot norittal kezeljük, vízmentes éterrel hígítjuk, és a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, így további 66,6 g, 180-184 C° olvadáspontú ter-50 méket kapunk. összkitermelés: 220 g, 61%. Szabadalmi igénypontok: 55 1. Eljárás a IV általános képletű, ahol R2 kisszénatomszámú alkilcsoport, 3-alkoxi-A8 < 14 )-morfinán-származékok és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy 60 egy VI általános képletű vegyületet, ahol R2 kisszénatomszámú alkilcsoport, -15 C° és 15 C° közötti hőmérsékletű kloroformos, széntetrakloridos, benzolos, toluolos, xilolos vagy metilénklori-65 dos reakcióelegyben, keverés közben, gramm-mole-4
