169023. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-alkoxi-delta8(14)-morfinán-származékok előállítására
3 169023 4 5-ös és 13-as, illetve a 8-as és 14-es szénatomok közötti kötés cisz-, illetve transz-helyzetében jelentkezik [Analgetics, George de Stevens kiadásában, Academic Press, New York, 137. oldal (1965)]. Ha az 5-ös és 13-as, illetve a 8-as és 14-es 5 szénatomok közötti kötések egymáshoz képest transz-helyzetűek, úgy „izomorfinánokról" beszélünk. Másrészről, ha az 5-ös és 13-as, illetve a 8-as és a 14-es szénatomok közötti kötések egymáshoz képest cisz-helyzetűek, úgy egyszerűen „morfina- 10 nokról" beszélünk. A „morfinán" vagy „izomorfinán" kifejezés alatt értjük a dl, racém módosulatokból álló elegyet és az egyes, d- és 1-izomereket is. Azok az izomer módosulatok, amelyek a megfelelő biológiai hatással nem rendelkeznek, meg- 15 felelő módon, kémiai úton hatásos alakká alakíthatók. Az egyes optikai izomerek a diasztereoizomer sók frakcionált kristályosításával elválaszthatók és elkülöníthetők. Sóképzésre például d- vagy 1-bor- 20 kősav vagy D-(+)-a-brómkámfor-szulfonsav használható. Előnyösebb tulajdonságúak az 1-izomerek. Jelen leírásban kisszénatomszámú alkilcsoportok alatt 1—4 szénatomos alkilcsoportokat értünk. A IV általános képletű vegyületek előállítására 25 úgy járunk el, hogy 1. egy VI általános képletű vegyületet, ahol R2 kisszénatomszámú alkilcsoport, kloroformban, széntetrakloridban, benzolban, tokióiban, xilolban vagy metilénkloridban folyékony halmazállapotú bróm- 30 mai brómozunk, és a reakciót egy mól VI általános képletű vegyületre számítva egy mól brómmal, —15G° és 15 C° közötti hőmérsékleten keverés közben foganatosítjuk, amikor egy VII általános képletű vegyületet kapunk, ahol R2 kisszénatom- 35 számú alkilcsoport, majd 2. a VII általános képletű vegyületet dimetilformamidban, benzolban dimetilacetamidban, toluolban, xilolban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban egy mól VII általános képletű vegyületre szá- 40 mítva egy mól vízmentes nátrium- vagy káliumhidrogénkarbonát jelenlétében melegítjük, amikor olyan IV általános képletű vegyületet kapunk, ahol R2 kisszénatomszámú alkilcsoport. 45 A fenti reakciókat a IV általános képletű vegyületek előállítására előnyösen úgy foganatosítjuk, hogy az 1. reakciólépésben molekulasúlynyi mennyiségű VI általános képletű vegyületet molekulasúlynyi mennyiségű brómmal reagáltatunk, és a 50 reakciót —5 C° és 5 C° közötti hőmérsékleten végezzük, míg a 2. reakcióban egy mólnyi mennyiségű VII általános képletű vegyületet mólnyi mennyiségű nátrium- vagy káliumhidrogénkarbonát jelenlétében, dímetilformamidban, keverés közben, 55 5 órán át 120 C° és 145 C° közötti hőmérsékleten reagáltatunk. A IV általános képletű vegyületek előállítására a találmány szerinti eljárás egyik legelőnyösebb kivitelezési változata szerint úgy járunk el, hogy az 60 1. reakciólépésben, ahol a kündulási vegyületben R2 metiícsoport, a VI általános képletű vegyület egy mólnyi mennyiségére számítva egy mólnyi mennyiségű brómot használunk, és a reakciót 0 C hőmérsékleten legfeljebb 10 percen át erőteljes ke- 65 verés közben végezzük, míg a 2. reakciólépésben a VII általános képletű vegyületet, ahol R2 metiícsoport, vízmentes, desztillált dimetilformamidban, 130—135 C° közötti hőmérsékleten, a vegyület molekulasúlynyi mennyiségére vonatkoztatva molekulasúlynyi mennyiségű nátriumhidrogénkarbonát jelenlétében, 1 —2 órán át erőteljesen keverjük. A találmány szerinti eljárást a következőkben példákkal szemléltetjük. 1. példa A VIII képletű 3,4-dihidro-7-metoxi-2,2--tetrametilén-1 (2H)-naftalinon előállítása A következő reakciót nitrogénatmoszféra alatt végezzük el. 100 ml vízmentes benzolban 12 g (0,5 mól) nátriumhidridet szuszpendálunk, a szuszpenziót visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és keverés közben, 30 perc alatt 16,6 g (0,2 mól) vízmentes tercier-amilalkoholt adunk hozzá. További 15 percen át keverjük, és visszafolyató hűtő alatt forraljuk a reakcióelegyet, majd cseppenként 35,2 g (0,2 mól), 100 ml vízmentes benzolban oldott 7-metoxi-3,4-dihidro-l(2H)-naftalinont adunk hozzá. 15 perc múlva 15 perc alatt 54,0 g (0,25 mól) 1,4-dibróm-butánnal, majd 100 ml vízmentes benzollal egyészítjük ki a reakcióelegyet. Az így kapott reakcióelegyet 50 órán át keverjük, és visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután lehűtjük, vízzel kétszer mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal vízmentesítjük, és csökkentett nyomáson desztilláljuk. A sárga színű olajos desztillációs maradékot 400 ml petroléterben (forráspontja 30—60 C°) oldjuk, aktív szénnel kezeljük, majd szűrjük a szuszpenziót és a szűrletet bepároljuk. A desztillációs maradékként kapott átlátszó, világossárga színű, 45,7 g súlyú olajos terméket csökkentett nyomáson desztilláljuk. A 120-123 C° hőmérsékleten, 0,05 Hgmm nyomáson desztillálódó frakciót összegyűjtjük. így 29,4 g (kitermelés: 65%), színtelen, VIII képletű spiroketont kapunk. A termék szerkezetét infravörös és mágneses magrezonancia spektrumával bizonyítjuk. Elemanalízis a CiS Hi 8 0 2 összegképletre: számított: C =78,22%, H =7,88%, mért: C = 77,96%, H = 7,93%. 2. példa A IX képletű l-hidroxi-7-metoxi-l,2,3,4--tetrahidro-2,2-tetrametilén-1 -naftalin-acetonitril előállítása Hexánnal 1,6 mólos n-butil-lítium-oldatot készítünk. Az oldat 13,8ml-éhez (0,022 mól) keverés közben, nitrogénatmoszféra alatt, —80 C° hőmérsékleten egyszerre 13,8 ml vízmentes tetrahidrofuránt, majd 7 perc alatt 0,82 g (0,02 mól), 20 ml tetrahidrofuránban oldott acetonitrilt adunk. 1 órán át —80 C° hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd a kapott fehér színű szuszpenziót 5 percen át 4,60 g (0,02 mól), 20 ml tetrahidrofuránban oldott, 2
