169012. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(oxo-alkil)- 1,3-dialkil-xantin-származékok előállítására
23 169012 24 0,8-12,5 mg/kg i.V. W-906 jelű hatóanyag adagolása esetén az aorta coronaria sinus desc.-ban dózistól függő vérátfolyást észlelünk. A vérátfolyás maximális emelkedése mintegy 27%. Az ilyen kísérleti körülmények között nem vál- 5 tozik a vérnyomás és a szívfrekvencia. A W—906 jelű (i.v.) hatóanyag hatása a kontraktilitásra, és egyúttal a szisztólés és diasztólés vérnyomás, valamint a bal 10 ventrikulumban 41, uretán-kloralózzal narkotizált kutyákat, zárt torax mellett a jobb aorta carotis-on át a bal ventrikulumban acélkatéterrel, illetve Millar-Tip-féle 15 katéterrel katéterezünk. A ventrikulum-nyomásgörbéből megállapítjuk a kontraktilitás-paramétert (dp/dtmax ), valamint a bal ventrikulumban a maximális szisztólés nyomást és a szívfrekvenciát. Egyúttal elvégezzük az aorta femoralisban a szisztólés és diasztólés vérnyomás mérését. A W—906 jelű hatóanyagot methocel-szuszpenzió alakjában intraduodenálisan adagoljuk. A kapott eredményeket a IX. táblázat foglalja össze. 0,8 mg W-906/kg adagolástól kezdődően szignifikáns mérvű kontraktilitás-növekedést észlelünk. A táblázat tartalmazza még a szívfrekvencia-változásait, a szisztólés és diasztólés vérnyomás, valamint a bal ventrikulumban a maximális szisztólés nyomás változásait. Kis mennyiségű hatóanyag adagolása esetén sekély mértékben növekedik a szívfrekvencia, és kissé csökken a szisztólés és diasztólés vérnyomás. Adag (mg/kg) X. Táblázat 7-(3-oxo-butil)-l,3-di-n-butil-xantin hemodinamikus hatásai kutyáknál SzFr-változás %-ban Közepes artériás Vázizomzat-átvérzés Vérátfolyás vált. VNy-vált. %-ban vált. %-ban a szívkoszorúereken %-ban 0,8 i.v. 2,0 i.v. 5,0 i.v. + 0,7 + 0,4 + 4,9 + 2,7 + 6,0 + 1,0 + 6,5 + 11,2 + 14,5 10,0 i.v. + 19,1 -6,5 + 33,0 12,5 i.v. + 2,7 + 2,1 + 26,8 20,0 i.v. + 33,5 -6,5 + 85,0 Az alábbi példák a találmány szerinti eljárás illusztrálására szolgálnak: 50 1. példa 7-(3-oxo-butil)-l ,3-di-n-butil-xantin 3 literes 3-nyakú lombikba 264,8 g (1 mól) 55 1,3-di-n-butil-xantint, 84 g (1,2 mól) metil-viriil-ketont, 1060 ml metanolt és 39,7 ml trietilamint elkeverünk, és a reakcióelegyet keverés közben lassan 40—45 C°-ra melegítjük. A reakcióelegyet mindaddig ezen a hőmérsékleten tartjuk, míg a 60 vékonyrétegkromatogram már nem mutat ki 1,3-di-n-butil-xantint. A reakcióidő körülbelül 2—2,5 óra. A reakció befejeztével a keletkezett oldathoz kis Analóg módon kapjuk az a) eljáráváltozat szerint részletekben annyi vizet adunk, hogy körülbelül 65 a következő XI. táblázatban felsorolt vegyületeket: 75—80%-os vizes metanolos oldat keletkezzék. Ezt az oldatot több órán át jégszekrényben állni hagyjuk, majd leszívatjuk a kivált kristályokat. Metanol-vízből történő újbóli átkristályosítás után 276 g (80%) 7-(3-oxo-butil)-l ,3-di-n-butil-xantint kapunk. Op.: 86-87 C°. A metanolos anyag bepárlásával még 24g cím szerinti vegyülethez jutunk, így az össztermelés 300 g (87%). Elemanalízis: a C17 H2 6 N 4 03 (334,74) összegképlet alapján: számított: C =61,06%, H = 7,84%, N = 16,75%, O = 14,35%, talált: C =60,92%, H = 7,81%, N = 16,96%, O = 14,34%. 12
