169004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-acilamino- 2,2-dimetil-penám- 3-karbonsavak előállítására 6-amino- 2,2-dimetil- penám-3-karbonsavból szilil-védőcsoport alkalmazásával

5 169004 6 A találmány szerinti eljárás végrehajtására az I általános képletű tercier aminsót feloldjuk egy alkalmas oldószerben, például metilénkloridban, kloroformban, széntetrakloridban, etilénkloridban, acetonitrilben, acetonban, tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetilformamidban vagy dimetilacetamidban, és ehhez az oldathoz hozzáadunk 0,5—1,5 mól II általános képletű vegyületet és kis feleslegben egy savlekötőszert szobahőmérsékleten vagy jéggel való hűtés közben. A reakció rendkívül gyorsan lezajlik, és reakciótermékként egy gélt vagy színtelen vagy halványsárga oldatot kapunk. A II általános képletű vegyület oldószereként benzol, toluol, xilol, etilacetát is használhatók a fent említett oldószereken kívül. Ezután a keverékhez hűtés közben vagy szobahőmérsékleten hozzáadjuk egy III általános képletű vegyület reakcióképes származékát, majd a reakció lezajlása után hozzáadunk kevés vizet vagy alkoholt, például metilalkoholt, etilalkoholt, propilalkoholt vagy butilalkoholt, mire a szililszármazék elbomlik. Ezt a szolvolízist általában szobahőmérsékleten vagy enyhe hűtés közben hajtjuk végre, és a karboxilcsoport vagy az aminocsoport aktív hidrogénjének felszabadulásával jár. Az így kapott terméket a penicillinek tisztítására használatos módszerek szerint tisztíthatjuk, és a hozam a tisztított termékre számítva lényegesen nagyobb, mint a hagyományos eljárásnál elérhető tisztított termékhozam. Mint az előbbiekben részletesen ismertettük, a találmány alkalmas antibiotikus anyagok, amilyenek a penicillinek és a cefaloszporánsav, előállítására egy teljesen új, eddig le nem írt szililezőszerrel, amelyet az I általános képletű vegyületnek szililcsoporttal való védelmére alkalmazunk, és a szililezést mintegy mólnyi mennyiségű szililezőszerrel végezhetjük, a művelet egyszerű, és jó hozammal jár a nagyobb tiszta termék tekintetében. Az alábbi példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás végrehajtását. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. A penicillánsav elnevezés a penám-3-karbonsav megfelelő származékaira vonatkozik. 1. példa 1,16 g metilmetoxiszilildikloridot feloldunk 20 ml metilénkloridban, és jéggel való hűtés közben hozzáadunk 2,4 g N,N-dimetilanilint. Ehhez az oldathoz hozzáadjuk 3,2 g 6-aminopenicillánsavtrietilaminsó, 1,2 g N,N-dimetilanilin és 10 ml metilénklorid folyékony keverékét szobahőmérsékleten. Ezután a keveréket 10—15 percig 30-40°-on keverjük, majd 30 ml benzolt adunk hozzá, mire fehér géllé alakul át. A reakciókeverékhez ezután hozzácsepegtetjük jéggel való hűtés közben 2,2 g a-fenoxipropionilkloridnak 3 ml metilénkloriddal készült oldatát. 30 perc keverés után a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 2 óra hosszat 30-35°-on reagálni hagyjuk. Az így keletkezett halványsárga oldathoz hozzáadunk 2 ml n-butilalkoholt, majd 30 perc állás után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 30 ml etilacetátot és 30 ml jeges vizet adunk, és az oldat pH-ját keverés közben 10%-os sósavval beállítjuk 2 értékre. A 5 szerves réteget telített nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfátot adunk hozzá, és szárítjuk. A szerves réteget ezután leszűrjük, és hozzáadjuk 1,2 g káliumacetát tömény vizes oldatát jéggel való hűtés és keverés közben. A kivált fehér 10 kristályokat szűrőre visszük, és acetonnal mossuk. Ily módon 3,93 g (hozam 98%) fenoxietilpenicülin-káliumsót kapunk. A terméket vizes acetonból átkristályosítva 3,85 g (hozam 95%) kristályos terméket kapunk. Bomláspontja 220°. A termék 15 infravörös abszorpciós spektruma és vékonyrétegkromatogramja szerint azonos a standard mintával. 2. példa 20 Az 1. példában leírt eljárást azonos reakciókörülmények között megismételjük, de metilmetoxiszilildiklorid helyett 2,6 g trimetoxiszililkloridból indulunk ki. 3,85 g (hozam 95%) fenoxietilpenicil-25 lin-káliumsót kapunk. 3. példa 30 Az 1. példában leírt eljárást azonos reakciókörülmények között megismételjük, de metilmetoxiszilildiklorid helyett 1,5 g (j3-klóretoxi)-metilszilildikloridból indulunk ki. 3,45 g (hozam 86%) nyers kristályos fenoxietilpenicülin-káliumsót kapunk. 35 Vizes acetonból átkristályosítva 3,2 g tiszta terméket kapunk. 4. példa 40 1,99 g a-fenoxipropionsavat feloldunk 15 ml metilénkloridban, és szobahőmérsékleten hozzáadunk 1,31 g trietilamint. Az oldatot lehűtjük, és -15 és —12° között hozzácsepegtetünk l,4g 45 etilklórkarbonátQt, majd ugyanezen a hőmérsékleten 1 óra hosszat reagálni hagyjuk, végül —12°-ra hűtjük. 1,16 g 3 metilmetoxiszilüdikloridnak 20 ml metilénkloriddal készült oldatához jéggel való hűtés közben hozzáadunk 2,4 g N,N-dimetilanilint. Ehhez 50 a keverékhez szobahőmérsékleten hozzáadunk 3,2 g 6-aminopenicillánsav-trietilaminsót, és 1,2g N,N-dimetilanilin 20 ml metilénkloriddal készült oldatát. A keveréket 30-40°-on 10 percig keverjük, hozzáadunk 30 ml etilacetátot, majd 55 — 20°-ra hűtjük. Ezután egyszerre hozzáadjuk a fent leírt módon készült vegyes savanhidridet, és a reakciókeveréket -10 és 0C° között 30 percig, majd 0 és 25° között 2 óra hosszat reagáltatjuk. Ezután hozzáadunk 2 ml n-butanolt, szobahőmér-60 sékleten 30 percig állni hagyjuk, jeges vizet adunk hozzá, és keverés közben 10%-os sósavval beállítjuk 2 pH-ra. A szerves réteget tömény nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a 65 maradékot 10 ml butilacetátban és 3 ml acetonban 3