169004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-acilamino- 2,2-dimetil-penám- 3-karbonsavak előállítására 6-amino- 2,2-dimetil- penám-3-karbonsavból szilil-védőcsoport alkalmazásával

7 169004 8 oldjuk, hozzáadunk 1,2 g finoman porított káliumacetátot és keverjük. A keletkezett fehér kristályokat szűrőre visszük, acetonnal mossuk, és megszárítva 4,02 g (hozam 100%) nyers fenoxietilpenicillin-káliumsót kapunk kristályos alakban. Vizes acetonból átkristályosítva 3,7 g (hozam 93%) tiszta terméket kapunk. Bomláspontja 220°. 5. példa 1,16 g metilmetoxiszilildikloridnak 20 ml metilénkloriddal készült oldatához jéggel való hűtés közben hozzáadunk 2,4 g N,N-dimetilanilint. Ezután szobahőmérsékleten hozzáadunk 3,2 g 6-aminopenicillánsav-trietilaminsót, 1,2 g N,N-dimetilanilint és 10 ml metilénkloridot, majd 30 ml etilacetátot, mire fehér géllé alakul át. Ezután hozzácsepegtetjük jéggel való hűtés közben 2,4 g fenoxibutirilkloridnak 3 ml metilénkloriddal készült oldatát. 30 perc keverés után a reakciókeveréket 1 óra hosszat szobahőmérsékleten, majd 2 óra hosszat 30—35°-on állni hagyjuk, szobahőmérsékleten hozzáadunk 2 ml n-butanolt, és 30 percig keverjük. Azonos mennyiségű jeges vizet adunk a reakciókeverékhez, majd keverés és jéggel való hűtés közben 10%-os sósavval beállítjuk 2 pH-ra, és a szerves réteget vízzel mossuk. Ezután a szerves réteget magnéziumszulfáton szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 10 ml butilacetátban és 3 ml acetonban oldjuk, és hozzáadunk 1,2 g finoman porított káliumacetátot. A fokozatosan kiváló fehér kristályokat szűrőre visszük, acetonnal mossuk, és így 3,6 g (hozam 87%) fenoxipropilpenicillint kapunk. Vizes acetonból átkristályosítva 215°-on bomló fehér kristályokat kapunk. A termék infravörös abszorpciós spektruma megegyezik a standard minta spektrumával. 6. példa 1,9 dimetoxiszilildiklóridnak 20 ml metilénkloriddal készült oldatához jéggel való hűtés közben hozzáadunk 2,4 g N,N-dimetilanilint. Ezután szobahőmérsékleten hozzáadjuk 3,2 g 6-aminopenicillánsav-trietilaminsónak és 1,2 g N,N-dimetilanilinnak 10 ml metilénkloriddal készült oldatát, majd utána 30 ml benzolt, mire fehér gélszerű terméket kapunk. Ezután hozzácsepegtetjük jéggel való hűtés közben 2,66 g 3-fenil-5-metil-4-izoxalolilkarbonilkloridnak 5 ml metilénkloriddal készült oldatát. 30 percig való reagáltatás után a keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 3 óra hosszat 30-35°-on tartjuk. Utána szobahőmérsékleten hozzáadunk 2 ml n-butanolt, és 30 percig keverjük. A reakciókeverékhez azonos mennyiségű vizet adunk, majd jéggel való hűtés közben 10%-os sósavval beállítjuk 2pH-ra, és a szerves réteget vízzel mossuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 10 ml butilacetát, 3 ml aceton és 3 csepp víz elegyének hozzácsepegtetésével feloldjuk, porított nátriumacetátot adunk hozzá, és a kezdeti oldódás után kivált kristályokat szűrőre visszük, és acetonnal mossuk. 3,75 g (hozam 85%) nyers metilfenilizoxazolilpenicillin-nátriumsót kapunk fehér kristályok alakjában. Vizes acetonból átkristályosítva 188-190°on bomló fehér kris-5 tályokat kapunk. A termék infravörös abszorpciós spektruma azonos a standard minta spektrumával. 7. példa 10 1,2 g metilmetoxiszilildikloridot feloldunk 20 ml métilénkloridban és az oldathoz jéggel való hűtés közben hozzáadunk 2,4 g N,N-dimetilanilint. A reakciókeverékhez hozzáadjuk 3,2 g 6-aminopeni-15 cülánsav-trietilaminsó és 1,2 g N,N-dimetilanilin metilénkloriddal készült oldatát, mire az fehér géllé alakul át. Ezután lassan hozzácsepegtetjük 3,5 g 3 - ( 2,6-diklórfenil)-5-metil-4-izoxazolilkarbonilkloridnak 5 ml metilénkloriddal készült oldatát. 30 per-20 cig tartó reagáltatás után a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük, majd 30—35°-on 3 óra hosszat álni hagyjuk. Utána szobahőmérsékleten hozzáadunk 2 ml n-butanolt, és 30 percig keverjük. Víz hozzáadása után 10%-os sósavval beállítjuk 25 2 pH-ra. A metilénkloridos réteget vízzel mossuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz 10 ml butilacetátot, 3 ml acetont és 3 csepp vizet adunk, majd hozzáadunk 1 g porított nátriumacetátot. Kezdeti oldódás után fehér kris-30 tályok válnak ki. A kristályokat szűrőre visszük, és acetonnal mosva 4,2 g (hozam 83%) metildiklórfenilizoxazolilpenicillin-nátriumsót kapunk fehér kristályok alakjában. Vizes acetonból átkristályosítva 3,8 g 220—222°-on bomló fehér kristályokat 35 kapunk. 8. példa 40 1,34 g metilmetoxiszilildikloridot feloldunk 25 ml métilénkloridban, és jéggel való hűtés közben hozzáadunk 2g N,N-dimetilanilint. Ezután hozzáadjuk 3,68 g 6-aminopenicillánsav-trietilaminsó és 1,3 g N,N-dimetilanilin 12 ml metilénkloriddal 45 készült oldatát, a reakciókeveréket 10 percig 30—40°-on keverjük, és hozzáadunk 30 ml etilacetátot, mire géllé alakul át. A keveréket —5° -on tartjuk. 3,8 g N-(metoxikarbonilpropen-2-il)-a-aminofenilecetsav-káliumsót 27 ml etilacetátban szusz-50 pendálunk, és jéggel való hűtés közben hozzáadunk 2 csepp N-metilmorfolint, majd hozzácsepegtetjük 1,5 g etilklórkarbonátnak 3 ml etilacetáttal készült oldatát. 60 perc keverés után a vegyes savanhidrid képződik. 55 Az így kapott anhidridet jéggel való hűtés közben egyszerre hozzáadjuk a fent leírt módon készült gélszerű termékhez, és ugyanazon a hőmérsékleten tartjuk 2 óra hosszat. Az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk, és a szüredéket csökkentett 60 nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 4,5 ml vizet és 30 ml metilizobutilketont adunk, az oldatot keverés közben híg sósavval beállítjuk 2 pH-ra, és 15 percig állni hagyjuk. A vizes réteget elválasztjuk, és trietilaminnal beállítjuk 5—5,2 pH-ra. A 65 .lehűléskor kiváló kristályokat szűrőre visszük, és 4