168987. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(di- vagy trialkoxi-benzil)- 2,6-dihidroxi-4-amino-pirimidinek előállítására
168987 Az (I) általános képletű vegyületek előállításában kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű (di- vagy trialkoxi-benzil)-malonsav-alkilésztereket önmagában ismert malonészter-szintézissel állíthatjuk elő. A (3,4,5-trimetoxi-benzil)-malon- 5 sav-etilészter 3,4,5-trimetoxi-benzilkloridból és malonsav-etilészterből történő előállítását Drake N. L. és Tuemmler W. B. ismerteti (J. Am. Chem. Soc. 77, 1206 /1955/). Itt jegyezzük meg, hogy a 3,4,5-trimetoxi-benzilklorid 3,4,5-trimetoxi-benzil- 10 alkoholból állítható elő a megfelelő klórozószer, például tionilklorid felhasználásával. A 3,4,5-trimetoxi-benzilalkohol például Bouveault-Blanc reakcióval, nátrium és etanol egymásrahatásából fejlesztett nascens hidrogén felhasználásával alakítható ki 15 3,4,5-trimetoxi-benzoesav-alkilészterekből. Egy másik eljárásmód szerint a 3,4,5-trimetoxi-benzilalkoholt 3,4,5-trimetoxi-benzoilklorid és lítium-alumínium-hidrid reakciójával állítják elő. Hasonlóan állíthatjuk elő a további (II) általános képletű 20 vegyületeket is úgy, hogy a trimetoxi- vegyület helyett más di- vagy trialkoxi-benzilkloridokból, illetve a malonsav-etilészter helyett más malonsav-alkilészterekből indulunk ki. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör 25 korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa l-(3,4,5-Trimetoxi-benzil)-2,6-dihidroxi-4--amino-pirimidin előállítása guanidin és (3,4,5-trimetoxi-benzil)-malonsav-etilészter kondenzációjával 30 35 Keverővel, hűtővel és kalciumkloridos szárítócsővel felszerelt, 1 literes háromnyakú gömblombikba 10 g (0,147 mól) nátrium-etilátot és 250 ml vízmentes etanolt mérünk be, majd az így kapott 40 oldatban 50,0 g (0,147 mól) (3,4,5-trimetoxi-benzil)-malonsav-etilésztert (78-79 Cu -on olvadó, fehér, kristályos anyag) oldunk. 10 g (0,147 mól) nátrium-etilát 100-200 ml víz- 45 mentes etanollal készített oldatához 14,2 g (0,149 mól) guanidin-hidrokloridot adunk. A képződött nátriumkloridot nitrogén-atmoszférában leszűrjük, és kis részletekben vízmentes etanollal mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot 50 — amelynek etanol-tartalma nem haladhatja meg a 250 ml-t — a (3,4,5-trimetoxi-benzil)-malonsav-etiI-észtert tartalmazó lombikba töltjük, és a reakcióelegyet 12—18 órán át, előnyösen 15 órán át visszafolyatás közben forraljuk. 55 Ezután az etanolt vákuumban lepároljuk, és a maradékhoz keverés közben 300 ml vizet adunk. Az elegyet ezután 10%-os vizes sósavoldattal pH = 4-5 értékre savanyítjuk. A kivált fehér csa- 60 padékot szűréssel elkülönítjük, vízzel, majd 1 :1 arányos víz-alkohol eleggyel mossuk, és éjszakán át vákuumban 50C°-on szárítjuk. 31,5 g (70%) l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-2,6-dihidroxi-4-amino-pirirnidint kapunk, op.: 312—314 C . 65 2. példa (3,4,5-Trimetoxi-benzil)-malonsav-etilészter előállítása E vegyületet malonészter-szintézissel, 3,4,5-trimetoxi-benzilklorid és malonsav-etilészter kondenzációjával állítjuk elő. Az előállítást a 3,4,5-trimetoxi-benzilalkohol kialakításától kezdve ismertetjük. a) 3,4,5-Trimetoxi-benzilalkohol előállítása E vegyületet a megfelelő instabil klórkarbonil-vegyület lítium-alumínium-hidriddel végzett redukciójával állítjuk elő. 2 literes, háromnyakú gömblombikba nitrogénatmoszférában 17,3 g lítium-alumínium-hidridet és 215 ml vízmentes tetrahidrofuránt mérünk be, és a szilárd anyagot keverés közben szuszpendáljuk a folyadékban. A szuszpenzióhoz keverés közben, nitrogénatmoszférában, másfél óra alatt 100,0 g 3,4,5-trimetoxi-benzoilklorid 250 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. Az adagolás után a reakcióelegyet 2,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és a lítium-alumínium-hidrid fölöslegét cseppenként adagolt vízzel elbontjuk. A közbenső termékként kapott szerves alumíniumvegyületet 500 ml 10%-os vizes kénessav-oldattal hidrolizáljuk. A hidrolízis lezajlása után az elegyet 30 percig keverjük. Az így kapott folyékony rendszer vizes fázisát elkülönítjük, és 3 x 0,5 liter éterrel extraháljuk. A szerves fázist 500 ml 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, majd vízzel semlegesre mossuk. Ezután a szerves fázist vízmentes kalciumszulfát fölött szárítjuk, és az étert vákuumban lepároljuk. 48,6 g (57%) olajos, gyakorlatilag színtelen, nyers 3,4,5-trimetoxi-benzilalköholt kapunk. A kapott nyers terméket közvetlenül felhasználhatjuk a b) lépésben ismertetésre kerülő reakcióhoz. b) 3,4,5-Trimetoxi-benzilklorid előállítása E vegyületet a 3,4,5-trimetoxi-benzilalkohol-klórozásával állítjuk elő. Klórozószerként például tionilkloridot alkalmazhatunk. 1 literes gömblombikba 48,6 g (0,246 mól) 3,4,5,-trimetoxi-benzilalkoholt, 30,3 g (0,250 mól) N,N-dimetil-anilint és 320 ml vízmentes benzolt mérünk be. A lombikot jégfürdőbe merítjük, és az elegyhez lassan, keverés közben 29,4 g (0,247 mól) tionilklorid 75 ml vízmentes benzollal készített oldatát adjuk. Az adagolás után a lombikot kiemeljük a jégfürdőből, és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Ezután az elegyet körülbelül 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, és 100 ml 1/5-re hígított sósavoldatot adunk hozzá. A szerves fázist dekantálással elkülönítjük, vízzel semlegesre mossuk és a benzolt vákuumban lepároljuk. 49,8 g (csaknem 100%) fehér, szilárd, nyers 3,4,5-trimetoxi-benzilkloridot kapunk. 2
