168980. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4H-tieno [2,3-c] [1] benzazepin-származékok előállítására
5 168980 6 monkénti 0,25-10 mg adagjával érhetők el. Nagyobb emlősöknél 5-100 mg, antipszichotikumként egészen 500 mg-ig terjedő napi adagok alkalmazhatók. Ezt a naponta adagolandó mennyiséget kisebb, 1—5 részre osztottan vagy késleltetett hatású 5 alakban is be lehet adni. Egy adag például egy perorális beadásra alkalmas tabletta, 5-100 mg hatóanyagot tartalmaz alkalmas farmakológiailag közömbös segédanyagokkal, például laktózzal. kukoricakeményítővel, talkummal vagy magnézium- 10 sztearáttal együtt. Az I általános képletű vegyületeket farmakológiailag elviselhető savaddíciós sóik, például hidroklorid vagy maleinát alakjában is beadhatjuk, ezek a bázisokkal azonos hatékonyságúak. 15 Az I általános képletű vegyületeket vagy savaddíciós sóikat tabletták, granulátumok, kapszulák vagy drazsék alakjában perorálisan vagy injekciós oldatban parenterálisan adhatjuk be. Farmakodinamikai szempontból azok az I álta- 20 lános képletű vegyületek előnyösek, amelyek képletében RÍ hidrogén- vagy halogén-, különösen klóratom és R2 hidrogénatom vagy metilcsoport. Ha R! halogén-, különösen klóratom, előnyös, ha ez a 7-helyzetben van. Különösen előnyös vegyület 25 a 10-(4-metil-l-piperazinil)-4H-tieno[2,3-c][l]benzazepin és a 7-klór-10-(4-metil-l-piperazinil)-4H-tieno[2,3-c][l]benzazepin. Előbbi egerek futóaktivitását 0,66 mg/kg perorális adagban 50%-kal csökkenti (ED50 ). 30 Az egyik példaképpen közölt tabletta 10 mg 10-(4-metil-1 -piperazinü)-4H-tienol [ 2,3-c ] [ 1 ]-benzazepint, 70 mg laktózt, 5 mg kukoricakeményítőt, 5 mg talkumot és 0,1 mg magnéziumsztearátot tartalmaz. 35 A következő példákban a hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg, és szobahőmérsékleten 20 és 30 C° közötti hőmérsékletet értünk. A szokásosan alkalmazott vákuum más megadása híján 8-20 Torr nyomást jelent. 40 1. példa 10-(4-Metil-l-piperazinil)-4H-tieno[2,3-c][l] 45 benzazepin 3,25 g 4,9-dihidro-10H-tieno[2,3-c][l]benzazepin-10-on, 23 ml foszforoxiklorid és 0,9 ml N,N-dimetil-anilin keverékét 3 óra hosszat visszafolyatás 50 közben forraljuk, majd a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, és a kapott száraz maradékot 60°-on xilollal kétszer szárítjuk. A 10-klór-4H-tieno[2,3-c][l]benzazepint tartalmazó maradékot 16 ml vízmentes dioxánban oldjuk, és hozzáadunk 55 20 ml N-metil-piperazint. A reakciókeveréket 6 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, majd 60°-on vákuumban bepároljuk. A kapott száraz maradékot híg ecetsavval 60°-on 10 percig keverjük, majd a keveréket szűrőn elválasztjuk. A szü- 60 redéket aktív szénnel színtelenítjük, és tömény vizes ammóniaoldattal meglúgosítjuk, mire csapadék keletkezik. A csapadékot szuszpenzióként dietiléterben felvesszük, az éteres fázist vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A száraz 65 maradékot benzolos oldatban bázisos alumíniumoxidon derítjük. Az oldószer ledesztillálása után a kapott maradékot aceton és petroléter elegyéből átkristályosítjuk, mire színtelen szemcsék alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 175-177°. A kiindulási vegyületként használt 4,9-dihidro-10H-tieno[2,3-c][l]benzazepin-10-ont a következő módon állítjuk elő: 14,8 g 3-(amino-benzoil)-tiofén, 23,8 g szilárd káliumhidroxid és 19,6 g hidrazinhidrát keverékét 180 ml dietilénglikolban visszafolyatás közben 3 óra hosszat forraljuk, majd a reakciókeveréket jeges vízzel hígítjuk, és dietiléterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel háromszor mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk, mire halványsárga olaj alakjában 3-(2-amino-benzoil)-tiofént kapunk. Forráspontja 0,05 Torr nyomáson 121-123°. 9,8 g így kapott terméket 60 ml toluolban oldunk, és —3°-on keverés közben az oldathoz 46 ml 20%-os toluolos foszgénoldatot csepegtetünk. Ezután a reakciókeveréket foszgénáram bevezetése közben szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és további fél óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeverékből a fölös foszgént nitrogénárammal kih. juk, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot vákuumban ledesztilláljuk. 105—106°-on és 0,02 Torr nyomáson könnyen mozgó olajként 3-(2-izocianáto-benzil)-tiofén desztillál át. 10,5 g 3-(2-izocianáto-benzil)-tiofént 105 g polifoszforsavval együtt keverés közben 1 óra hosszat 110C°-on melegítünk, majd a reakciókeveréket külsőleg és belsőleg jéggel hűtve tömény ammóniaoldattal meglúgosítjuk, és a kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk. A csapadékot vízzel mosva, szárítva és acetonból aktív szénnel való kezelés után átkristályosítva, 4,9-dihidro-10H-tieno[2,3-c][l]benzazepin-10-ont kapunk. Olvadáspontja 236-238°. A kiindulási vegyületként használt 3-(2-amino-benzoil)-tiofént úgy állítjuk elő, hogy 3-bróm-tiofénbó'l és n-butillitiumból in situ előállított 3-litiotiofént o-amino-benzonitrillel reagáltatunk, és az így keletkezett ketimint savasán hidrolizáljuk. A cím szerinti vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy 10-klór-4H-tieno[2,3-c][l]benzazepin helyett kiindulási vegyületként egy énért éknyi mennyiségű 10-amino-4H-tieno[2,3-c][ 1 jbenzazepint, 10-metilamino-4H-tieno[2,3-c][ ljbenzazepint, 10-szulfhidril-4H-tieno [2,3-c][l]benzazepint, 10-etoxi-4H-tieno[2,3-c][ ljbenzazepint, 10-metiltio-4H-tieno[2,3-c] [ljbenzazepint, 10-(p-nitrobenziltio)-4H-tieno[2,3-cJ [ljbenzazepint vagy 10-tozil-4H-tieno[2,3-c][ljbenzazepint használunk. 2. példa 10-(4-Metil-1 -piperazinil)-4M-tieno[2,3-c] [ 1 ] benzazepin 2,2 ml (0,02 mól) titántetrakloridot és 4,35 ml (0,04 mól) anizolt 40,5 ml toluollal keverve vörös színű oldat keletkezik. Ehhez az oldathoz keverés 3
