168980. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4H-tieno [2,3-c] [1] benzazepin-származékok előállítására

3 168980 4 aminocsoportot képvisel. Savas katalizátorként azonban egy savas kémhatású só, például ammóniumklorid is megfelel. Ilyenkor oldószer helyett reakcióközegként a III általános képletű vegyület feleslege alkalmazható. A találmány szerinti reakciót előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a reakciókeveréket 2—6 óra hosszat forraljuk. Ilyenkor nem okvetlenül szükséges, hogy a II általános képletű vegyületet elkülönített alakjában alkalmazzuk. a b) eljárásváltozat a következő módon hajtható végre: „ Egy IV általános képletű vegyületet a fém-amin-komplex-szel célszerűen savmegkötőszer jelenlétében reagáltatjuk. Savmegkötőszerként egy terc-amin, például trietilamin, piridin, dimetilanilin vagy a III általános képletű vegyület feleslege használható. Az 1 mól fém-amin-komplexre számított savmegkötőszer mennyisége legalább 1 mólegyenérték, de előnyösen 2 mólegyenérték legyen. A reakciót célszerűen szerves oldószerben, például aromás szénhidrogénben, például toluolban, halogénezett aromás szénhidrogénben, például klórbenzolban, halogénezett alifás szénhidrogénben, például diklóretánban, vagy éterben, például anizolban hajtjuk végre. A reakcióhőmérséklet szobahőmérséklet és 150 C, el onyosen 50 és 120C között legyen. A találmány szerinti reakcióban alkalmazott fém-amin-komplexet úgy állítjuk elő, hogy a periódusos rendszer IVb csoportjába tartozó valamely fém vagy a vanadium halogenidjét, előnyösen tetrakloridját vagy tetrabromidját, egy III általános képletű vegyülettel, célszerűen 1 :4 mólarányban reagáltatjuk. A reakciót célszerűen abban az oldószerben hajtjuk végre, amelyet később a főreakcióban használunk. Ilyenkor a fémhalogenidet oldható mono- vagy diéterát, előnyösen anizoldiétarát alakjában alkalmazzuk. Ebben az eljárásváltozatban a periódusos rendszer IVb csoportjába tartozó titán, cirkónium és hafnium közül előnyösen a titánt vagy cirkóniumot, különösen előnyösen a titánt használjuk. A találmány szerint kapott I általános képletű vegyületet ismert módon különítjük el, például a reakciókeverékből kicsaphatjuk, a reakciókeveréket bepárolhatjuk, sót képezhetünk stb. Ha az I általános képletű vegyületet a b) eljárásváltozat szerint állítjuk elő, akkor a vegyületek elkülönítése előtt az oldatban levő fémet víz hozzáadásával ki kell csapni. Az így kapott I általános képletű vegyület ismert módon, például átkristályosítással stb. tisztítható. Az a) eljárásváltozatban kiindulási anyagként használt II általános képletű vegyületek — ebben a képletben X halogénatomot vagy alkoxi-, szulfhidril- vagy alkiltio-csoportot jelent — úgy állíthatók elő, hogy egy IV általános képletű vegyületet egy halogénezőszerrel, például klórozószerrel, előnyösen foszforoxidkloriddal vagy foszforpentoxiddal, előnyösen dimetilanilin vagy dimetilformamid katalitikus mennyiségének jelenlétében reagáltatunk, majd adott esetben egy olyan II általános képletű vegyületet, amelynek képletében X halogénatomot jelent, alkálifémalkoholáttal reagáltatunk, vagy egy IV általános képletű vegyületet ismert módon tio lakiammá, vagyis olyan II általános képletű vegyü letekké alakítunk át, amelynek képletében X szulf hidrilcsoportot jelent, és ezt a tiolaktámot adotl 5 esetben alkilezzük. Egy olyan II általános képletű vegyületet, amelynek képletében X halogénatomol jelent, ammóniával vagy egy kevés szénatomos mono- vagy dialkilaminnal reagáltatva olyan II ál talános képletű vegyületet kapunk, amelynek kép-10 létében X adott esetben helyettesített aminocsoportot jelent, az aminovegyületet kívánt esetben mono- vagy dialkilezhetj.ük. A IV általános képletű kiindulási vegyületek például a VI általános képletű vegyületek - ebben 15 a képletben R( a már megadott jelentésű - főszforoxiklorid és foszforpentoxid, előnyösen polifoszforsav jelenlétében végzett gyűrűzárásával állíthatók elő. A VI általános képletű vegyületek a VII általános képletű vegyületekből - ebben a kép-20 létben R, a fenti jelentésű- foszgénnel készülhetnek. A VII általános képletű vegyületek a VIII általános képletű vegyületek - ebben a képletben R! a fenti jelentésű - redukálásával állíthatók elő, A VIII általános képletű vegyületek előállítására 25 például 3-bróm-tiofént ismert módon n-butillítiummai reagáltatunk, és a kapott 3-lítium-tiofént iners szerves oldószerben, például dietiléter és hexán elegyében, —75 és +-30 C° közötti hőmérsékleten egy IX általános képletű vegyülettel — ebben a 30 képletben R, a fenti jelentésű - reagáltatjuk, majd az így kapott X általános képletű vegyületet -ebben a képletben R, a fenti jelentésű - híg sósavval 50-100 C°-on hidrolizáljuk. A b) eljárásváltozatban kiindulási vegyületként 35 használt IV általános képletű vegyületek előállítását fent ismertettük. A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek szobahőmérsékleten szilárd, adott esetben kristályos, bázisos vegyületek, amelyek al-40 kalmasak szervetlen vagy szerves savakkal savaddíciós sókká alakíthatók át. A találmány szerint előállítható új vegyületek kedvező farmakodinamikus hatásaikkal tűnnek ki. Az I általános képletű vegyületek 0,1— 5 mg pero-45 ralis adagja egerek futkározását erősen csökkenti [Caviezel és Baillod, Pharm. Acta Helv. 33. 465-484 (1958) módszerével megállapítva], 0,5-5 mg/kg intravénás alakjuk pedig házinyulakban az elektroencefalográfiás éberségi reakciót gátolja 50 [Stille és munkatársai, Int. J. Neuropharmacology 4, 375-391 (1965) módszerével megállapítva]. A vázban szubsztituálatlan vegyületek határozott hatást gyakorolnak az alvásra, és jelentősen meghosszabbítják a mélyalvási szakaszt [Stille és mun-55 katársai, Pdychopharmacologia 28, 325-337 (1973) módszere szerint meghatározva). A fent vázolt hatások alapján az I általános képletű vegyületek antipszichotikumokként, nyugtatókként, altatókként vagy ízomlazítószerekként 60 való használatra ajánlhatók. Az ilyen alkalmazások esetén a beadandc mennyiség a használt vegyülettől és az adagolás és kezelés módjától függ. Állatkísérletekben általában a fent megadottakhoz hasonló kedvező eredmények 65 az 1 általános képletű vegyületek testsúlykilogram 2