168975. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatban hasznosítható DL- és L-triptofán-sók előállítására

3 1=68975 4 donságokkal rendelkeznek. Farmakológiai szempontból különösen értékes só az N-p-klórbenzoil-L-tripíofán nátrium- és kálciumsója, valamint az N-p-klórbenzoil-DL-triptofán nátrium- -és kaleiumsója. E vegyületek előállítási eljárása képeri a találmány tárgyát. E vegyületeket a találmány szsrint úgy állítjuk elő, hogy DL- vagy L-triptofan nátriumhidroxiddal vagy nátriumkarbonáttal pH 7,5-1 O-ig meglúgosított vizes oldatához sztöchiometrikus mennyiségű p-klórbenzoilklorid vagy p-klórbenaÜQxikarbonilklorid vízzel elegyedő szerves oldószerrel készített oldatát adjuk, a reakcióelegyet 14-18 C° hőmérsékleten keverjük az oldat kitisztulásáig, majd a reakcióelegyet egy vízzel nem elegyedő oldószerrel, mint etilacetáttal vagy izopropilétérrel extraháljuk, azután a) nátriumsó előállítása esetén a vizes oldatból a terméket izopropilalkohollal kicsapjuk, vagy b) kalcium-, magnézium- vagy alumíniumsó előállítása esetén a vizes oldathoz kis fölöslegben vett kalcium-, magnézium- vagy alumíniumsót, éspedig a felsorolt fémek kloridját, szulfátját vagy karbonátját adjuk, és az oldatot keverjük, majd a kivált terméket elkülönítjük. A II általános képletű vegyületeket a találmány szerint DL- vagy L-triptofánból állítjuk elő. A DL-vagy L-triptofán vizes oldatát nátriumhidroxiddal vagy nátriumkarbonáttal meglúgosítjuk, és a vegyületet lényegében sztöchiometrikus mennyiségű p-klórbenzoilkloriddal vagy p-klórbenziloxikarbonilkloriddal reagáltatjuk. A reagenst egy vízzel elegyedő szerves oldószerben ©Idjuk. A reakciót 14 C° és 18 C° közötti hőmérsékleten vezetjük a reakcióelegy keverése közben, amíg az oldat kitisztul. Szerves oldószerként előnyösen tetrahidrofuránt használunk. A reakció befejeződése után a szerves oldószert egy másik, vízzel nem elegyedő oldószerrel, így etilacetáttal vagy izopropiléterrel extraháljuk. A visszamaradó vizes oldathoz, amely a (II) általános képletű vegyület nátriumsóját tartalmazza, ez utóbbi sztöchiometrikus mennyiségéhez képest kis feleslegben (mintegy 10%-os feleslegben) vett ásványi kalcium-, magnézium- vagy alumíniumsót adunk keverés közben, amikor is az N-p-klórbenzoil- vagy N-p-klórbenziloxikarbonil-triptofán kívánt sója képződik. Az említett fémionokat előnyösen a kloridvegyülettel visszük be, használhatjuk azonban e fémek más ásványi sóit is, így például a szulfátokat és a karbonátokat. A triptofán-származékok kakiumsóját előnyösen a fenti módon készítjük, főként azért, mert kicsapódnak az anyalúgból, és így könnyen elkülöníthetők. A nátriumsók viszont nehezen csapódnak ki, ezért oly módon különítjük el őket, hogy a fent említett visszamaradt vizes oldatot vákuumban betöményítjük, majd izopropilalkoholt adunk hozzá. Ekkor a só kiválik. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről, az oltalmi kör korlátozása nélkül. A táblázatban előforduló megjelölések közül a CR 501 N-p4dórfeenzoii-L-triptofánt, a CR 603 N-p-klórbenzoil-DL-triptofánt, a CR 449 N-p-klórbenziloxikarbonil-L-triptofánt és a CR 463 N-p-4dórbenziloxikarbonil-DL-triptofánt jelent. 1. példa N-p-klórberfltoil-1 -triptofán kalciumsó 10 40,8 g (0,2 mól) L-triptofánt 100 ml ionmentesített vízben, szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz hozzáadjuk 8g (0,2 mól) NaOH 200 ml ionmentesített vízzel készített oldatát. Az így kapott olda* lä hőmérsékletét 13-14 C°-ra csökkentjük, azután 1-3 óra alatt (előnyösen két óra alatt) 26 ml (0,2 mól) p-klór-benzoilklorid 80 ml tetrahidrofuránnal és 200 ml n NaOH-val készített oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegy hőmérsékletét 20 14 C° és 18 C° között tartjuk a reagens adagolása közben. Ezután a keverést még 12 órán át folytatjuk, ügyelve arra, hogy a hőmérséklet ne csökkenjen 14 C° alá, mert akkor csapadék képződhet. 25 A kapott oldatot .15 perc alatt 250 ml etilacetáttal és 200 ml izopropiléterrel extraháljuk, és a szerves fázist eldobjuk. A visszamaradó vizes oldathoz gyors ütemben hozzácsepegtetünk szobahőmérsékleten 12,0g (0,11 mól) kalciumkloridot 30 200 ml ionmentesített vízben oldva. A becsepegtetés után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük, azután állni hagyjuk. A csapadékot kiszűrjük, 600 ml, majd 35 400 ml ion mentesített vízzel mossuk, és egy friss levegős szárítószekrényben 90° -on szárítjuk 12 órán át. 68,2 g sót kapunk. Hozam 90%. A termék 280-285 C°-on olvad lassú bomlás közben. Kristályvíztartalma 2 mól.' Két térfogatrész aceton és 3 40 térfogatrész víz elegyéből kristályosodik. Vízben igen gyengén oldódik, oldható metanolban, etanolban és acetonban. 2. példa N-p-klórbenziloxikarbonil- L-triptofán kalciumsó 50 Az 1. példa szerinti módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy reagensként 41,0 g (0,2 mól) p-klórbenziloxikarbonilkloridot használunk. 62,6 g terméket kapunk. A hozam 84%. A termék 55 217-221 C°-on olvad lassú bomlás közben. 1 : 1 arányú víz-aceton-elegyből kristályosodik. Vízben gyengén oldódik, oldható metanolban és etanolban. 60 3. példa N-p-klórbenzoil-L-triptofán-magnéziumsó Az 1. példa szerinti módon járunk el, azzal az 65 eltéréssel, hogy a sóképzéshez kaLciumklorid he-2