168972. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettezített benzo (i,j)-kinolizin-2-karbon-savak és származékaik előállítására
17 ,168972 18 savat és az oldatot 5 percen keresztül melegítjük 110-120 C°-on. A forró oldatot 300 ml vízbe öntjük. A keletkező szilárd anyagot leszűrjük és 200 cm3 3%-os nátriumhidroxid-oldattal összekeverjük. Ezután hozzáadunk 100 cm3 etanolt, mi- 5 közben az elegyet fél órán át 100C°-on melegítjük. Ezt követően az oldatot aktív szénnel kezeljük, leszűrjük és tömény sósavval a pH-ját 3—4-re beállítjuk. A sárga színű csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és N,N-dimetilformamid-víz elegyből 10 kétszer átkristályosítjuk. így 10-amino-6,7-dihidro-5,9-dimetil-l-oxo-lH,5H,-benzo[ij]kinolizin-2-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 264-266 C°. Elemzési eredmények a Ci5 H 16 N 2 03 képletre 15 számítva: számított: C =66,2%, H =5,9%, N = 10,3%, talált: C =65,2%, H =5,9%, 20 N = 10,0%. 53. példa 25 Az 1. példa szerinti módon eljárva 7-acetamido-6-klór-1,2,3,4-tetrahidrokinolint 8-amino-9-klór-6,7--dihidro-5-metil-l-oxo-lH,5H-benzo[i,j]kinolizin-2--karbonsavvá alakítunk, amelynek olvadáspontja 300 C° feletti. 30 Az alábbi tetrahidrokinolin közbenső termékek szobahőmérsékleten olajszerű anyagok, amelyeket ismert vegyületekből a fentiekben a C reakcióegyenlet 4. lépéseként leírt reduktív dehalogénezéssel állíthatunk elő. Infravörös elemzéssel azonosí- 35 tottuk őket és további tisztítás nélkül mint olajszerű anyagokat használtuk fel. 4-Klór-6-fluorkinaldint aktív szénre felvitt rádiummal redukálunk, ekkor 6-fluor-2-metiltetrahidrokinolint kapunk. 40 4,6-Diklórkinaldint aktív szénre felvitt ródiummal redukálunk, így 6-klór-2-metiltetrahidrokinolint kapunk. 6-Metoxikinaldint aktív szénre felvitt rádiummal redukálunk, így 6-metoxi-2-metiltetrahidrokinolint 45 kapunk. 6-(N,N-Dimetilamino)-kinaldint aktív szénre felvitt rádiummal redukálunk, így 6-(N,N-dimetilamino)-2-metiltetrahidrokinolint kapunk. 5-Klór-6-metilkinaldint aktív szénre felvitt pia- 50 tinával redukálunk, így 5-klór-2,6-dimetiltetrahidrokinolint kapunk. 4-Klór-5-metoxikinaldint aktív szénre felvitt platinával redukálunk, így 5-metoxi-2-metiltetrahidro- 55 kinolint kapunk. 4-Klór-6-fluor-2-trifluormetilkinolint aktív szénre felvitt platinával redukálunk, így 6-fluor-2-trifluormetiltetrakinolint kapunk. 4-Klór-6-metoxi-2-trifluormetilkinolint aktív 60 szénre felvitt platinával redukálunk, így 6-metoxi-2--trifluormetiltetrakinolint kapunk. 4,6-Diklór-2-trifluormetilkinolint aktív szénre felvitt platinával redukálunk, így 6-klór-2-trifluormetil-tetrakinolint kapunk. 65 54. példa 5-Klór-2-metiltetrahidrokinolint az 1. példa szerinti módon ekvimoláris mennyiségű dietiletoximetilénmalonáttal kondenzálunk. A IV általános képletű észter közbenső terméket elkülönítjük, olvadáspontja 171-173 C°. Ezt az 1. példa szerinti módon hidrolizáljuk, kristályos 8-klór-6,7-dihidro-5-metil-l-oxo-lH,5H-benzo[i,j]kinolizin-2-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 277-279 C°. 55. példa 75 cm3 6n sósav és 12,9 g (0,05 mól) 10-amino-6,7-dihidro-5-metil-1 -oxo-benzo[i j ]kinolizin-2-karbonsav elegyét 5-10C°-on 12,9 g (0,05 mól) nátriumnitrit körülbelül 10 ml vízzel készített oldatával diazotáljuk. A hideg elegyet leszűrjük, majd 19,7 g (0,1 mól) réz(I)-klorid és 150 cm3 koncentrált sósav elegyéhez adjuk, miközben a hőmérsékletet 20 C° alatt tartjuk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd vízzel felhígítjuk, ekkor krémszínű csapadékot kapunk, amelyet leszűrünk. N,N-Dimetilformamidból végzett kétszeri átkristályosítás után 10-klór-6,7-dihidro-5-metil-l-oxo-lH,5H-benzo[i,j]kinolizin-2-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 219,5-222 C°. 56. példa 70 cm3 6n sósav és 10 g (0,039 mól) 10-amino-6,7-dihidro-5-metil-l-oxo-benzo[ij]kinolizin-2-karbonsav elegyét 0-5 C°-on 2,7 g (0,39 mól) nátriumnitrit 10 cm3 vízzel készített oldatával kezeljük. Az oldatot körülbelül 10 percen át keverjük, majd szilárd nátriumkarbonát hozzáadásával semlegesítjük. 4,7 g (0,048 mól) réz(I)-klorid 20 cm3 vízzel és 4,75 g (0,097 mól) nátriumcianid 10 cm3 vízzel készített oldatát 0 C°-ra hűtjük, majd erőteljes keverés közben hozzácsepegtetjük a diazóniumsó-oldatot. Az elegyet 30 percen keresztül keverjük 0C°-on, majd 15 percen át 50Cc -on melegítjük, végül körülbelül 65 órán át körülbelül 25 C°-on keverjük. Ezután az oldatot jégecettel 6 pH értékre savanyítjuk, ekkor barna színű szilárd anyagot kapunk, ezt leszűrjük, vízzel mossuk és kétszer 200 cm3 forró diklórmetánnal extraháljuk. A forró diklóretános extraktumokat szűrjük, a szűrletet bepároljuk, ekkor narancs színű szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot hexánnal jól kimossuk, N,N-dimetilformamidból átkristályosítjuk, híg bázisban feloldjuk, jégecettel újra lecsapjuk és N,N-dimetilformamidból újra átkristályosítjuk. így 10-cián-6,7-dihidro-5-metil-l-oxo- lH,5H-benzo[i j]kinolizin-2-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 300 Cp feletti. Az alábbiakban közöljük a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel végzett farmakológiai vizsgálataink eredményét. 9
