168972. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettezített benzo (i,j)-kinolizin-2-karbon-savak és származékaik előállítására

5 168972 6 Az előnyös találmány szerinti hatóanyagok széles hatásspektrumot mutatnak. Ezek a vegyületek az alábbiak: 6,7-dihidro-5,10-dimetil-l-oxo-lH,5H,-benzo[ij] kinolizin-2-karbonsav, 9-klór-6,7-dihidro-5-metil-1 -oxo-1 H,5H-benzo [i,j]kinolizin-2-karbonsav, nátrium-6,7-dihidro-9,-fluor-5-metil-l-oxo-lH, 5H-benzo[i,j]-kinolizin-2-karboxilát-hidrát, metil-6,7-dihidro-9-fluor-5-metil-1-oxo-1H, 5H-benzo[i,j]-kinolizin-2-karboxilát, 6,7-dihidro-9-fluor-5-metil-1 -oxo-1 H,5H-benzo [i,j]kinolizin-2-karboxamid, 10-acetamido-6,7-dihidro-5-metil-1-oxo-1H.5H-benzo[i,j]-kinolizin-2-karbonsav, 6,7-dihidro-5,8,10-trimetil-1 -oxo-1 H,5H-benzo [i,j ]kinolizin-2-karbonsav, 8-klór-6,7-dihidro-5-metil-1 -oxo-1 H,5H-benzo [i,j]kinolizin-2-karbonsav, 6,7-dihidro-8-metoxi-5-metil-l-oxo-lH,5H-benzo [i,j]kinolizin-2-karbonsav, 6,7-dihidro-5,7-dimetil-9-fluor-l-oxo-lH,5H-benzo[i,j]kinolizin-2-karbonsav, 6,7-dihidro-5,8-dimetil-1-oxo-1 H,5H-benzo[i,j ] kinolizin-2-karbonsav, 6,7-dihidro-5-metil-8,9-metiléndioxi-1 -oxo- 1H,5H-benzo[i,j]-kinolizin-2-karbonsav, 6,7-dihidro-5-metil-8,9-etiléndioxi-1-oxo-lH,5H-benzo[i,j]kinolizin-2-karbonsav, 6,7-dihidro-9-fluor-5-metil-l-oxo-lH,5H-benzo [i,j]kinolizin-2-karbonsav és 6,7-dihidro-9-fluor-1 -oxo-5-trifluormetil-1H, 5H-benzo[i,j]-kinolizin-2-karbonsav. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek általában fehér vagy sárgás-barna kristályos vagy amorf anyagok tisztítás után. Vízben, rövidszénláncú alkoholokban vagy szénhidrogénekben lényegében oldhatatlanok és halogénezett oldószerekben, dimetilformamidban és hasonlókban oldódnak. Az észterek és amidok általában kissé jobban oldódnak szerves oldószerekben. Az alkálisók jól oldódnak vízben és rövidszénláncú alkoholokban. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek a szokásos, gyógyászatilag alkalmazható szerves vagy szervetlen hordozóanyagokkal gyógyászati készítményekké készíthetők el, amelyeket orálisan vagy intraperitoneálisan alkalmazhatunk. In vitro vagy helyi alkalmazáshoz általában egyszerű vizes oldatokat vagy szuszpenziókat alkalmazunk. Erre a célra 100 ppm - körülbelül 5/1000 nagyságrendű koncentrációk alkalmasak és a készítményt úgy használjuk, hogy a kezelendő tárgyakat bemerítjük vagy pedig a megfertőzött területre visszük fel a készítményt. A Mgyutak mikróbás fertőzésének orális kezelésére alkalmazott mennyiség például olyan hatékony mennyiség, amely kisebb, mint a toxikus mennyiség. A fertőzés leküzdéséhez adagolt mennyiség a fertőzés fajtájától, a beteg nemétől, súlyától, egészségi állapotától és sok egyéb faktortól függ. A mennyiség megítélése azonban az orvosi gyakorlat körébe tartozik. Az adag általában kevesebb, mint 100 mg/kg egyszeri adag esetén. Előnyös, ha ezt az adagot a szokásos gyógyászati készítmények, így kapszulák, tabletták emulziók, oldatok és hasonlók alakjában adjuk be. Á tabletták vagy kapszulák 5 vivőanyagokat, bevonóanyagokat stb. tartalmazhatnak. Ismert, hogy az antimikrobás szereket különböző állat- és madárfajták növekedésének gyorsítására alkalmazzák. Bár pontos kísérleti adataink 10 nincsenek, feltételezhető, hogy a kitűnő antimikrobás aktivitással rendelkező találmány szerinti vegyületek erre a célra is felhasználhatók. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket növények mikróbás fertőzéseinek (például Erwinia 15 mylovora által okozott fertőzéseinek) a kezelésére is alkalmazhatjuk, például úgy,' hogy az ezekből a vegyületekből készített szereket a megfertőzött területre permetezzük vagy por alakjában rászórjuk. A találmány értelmében úgy állítjuk elő az I 20 általános képletű vegyületeket, hogy a csatolt rajz szerinti A) reakcióegyenlet értelmében olyan tetrahidrokinolin t alkalmazunk kiindulási anyagként, amelyben Y és R a fenti jelentésű és a másik reakciókomponensben „Alk" rövidszénláncú alkil-25 csoportot, előnyösen etilcsoportot jelent. A reakcióegyenlet értelmében valamely II általános képletű tetrahidrokinolint dialkilalkoximetilénmalonáttal kondenzálunk oly módon, hogy a 30 komponenseket oldószer nélkül 1—5 órán át melegítjük 100-200 C° hőmérsékleten. A III általános képletű új közbenső termékek általában olajszerű anyagok, amelyeket nem kell elkülöníteni vagy tisztítani. Ezután az elegyhez polifoszforsavat 35 adunk és az oldatot 100-140 C°-on melegítjük, ekkor kondenzáció játszódik le és egy IV általános képletű észtert kapunk. Az eljárás utolsó lépése egy adott esetben végrehajtott elszappanosítás, ekkor a kapott IV általános képletű észtert a 40 megfelelő I általános képletű savvá szappanosítjuk el. Egyéb észtereket és fém- vagy aminsókat ismert módon állíthatunk elő a savakból, például úgy, hogy a savakat ekvivalens mennyiségű bázissal semlegesítjük valamely szerves oldószerben, majd a 45 reakcióelegyet bepároljuk. A találmány szerinti eljárással előállítható savak amidjait ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, például oly módon, hogy a megfelelő I általános képletű 50 savat például tioniikloriddal reagáltatjuk, majd a savkloridot ammóniával vagy valamely aminnal hozzuk reakcióba. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek hidrazidjait ismert módon állítjuk elő, például úgy, hogy a megfelelő észtert 55 hidrazinnal reagáltatjuk valamely alkalmas oldószerben, például valamely alkalmas alkoholban. A végtermékeket 1-50%-os hozammal állíthatjuk élő a fent ismertetett eljárással. Számos II 60 általános képletű tetrahidrokinolin ismert, másokat ismert módon állíthatunk elő. Példaképpen a csatolt rajz szerinti B) és C) reakcióegyenlettel szemléltetett eljárásokkal állíthatjuk elő a II általános képletű vegyületeket, ahol a képletekben Y, n, R, 65 m, és Alk a fentiekben megadott jelentésű. 3