168972. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettezített benzo (i,j)-kinolizin-2-karbon-savak és származékaik előállítására

3 168972 4 oxoid-tripton oxoid-szója-pepton nátriumklorid oxoid-agar-agar (3. számú) víz 15 g 5g 5g 15 g 1 liter 10 15 A találmány szerinti eljárással előállítható szabad savak sóit könnyen előállíthatjuk oly módon, hogy a savat valamely bázissal reagáltatjuk és szárazra pároljuk. A bázis Vjalamely szerves bázis, például nátriummetüát vagy valamely amin vagy pedig valamely szervetlen bázis tehet. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek a szabad savak alakjában néhány szempontból előnyösebbek a megfelelő észtereknél, minthogy erősebb antimikrobás hatást mutatnak. Mezőgazdasági vegyszerként való felhasználás esetén azonban általában előnyös, ha az anyag vízben oldódik, így erre a célra általában előnyösebbek a találmány szerinti vegyületek sói. Az észterek és savhalogenidek a megfelelő savak előállítására alkalmasak és a savhidrazidokhoz, sókhoz és diamidokhoz hasonlóan az oldhatóság és az alkalmazás körülményei között tapasztalható stabilitás megváltoztatására is alkalmasak. A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek 20 azok, amelyekben m értéke 1 és R metilcsoportot jelent. Ha Y halogénatomot jelent, az előnyösen fluor-, bróm- vagy jódatom, különösen fluor- és klóratom lehet. Előnyös továbbá, ha Y metil-, metiléndioxi-, etiléndioxi-, metoxi- vagy acetamidocsoportot vagy pedig fluor- vagy klóratomot jelent. Ha n értéke I-nél nagyobb, az Y csoportok azonosak vagy különbözőek lehetnek. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek antimikrobás hatását az antibiotikumokkal szembeni bakteriális érzékenység ismert sztandard lemez-hígításos eljárásával határozhatjuk meg. Az alkalmazott táptalaj lehetővé teszi az antibiotikumokkal, szulfonamidokkal és egyéb kemoterápiás szerekkel szembeni érzékenység vizsgálatát az eltérő érzékenységű mikroorganizmusok esetében. Táptalajként az alábbi összetételű tripton-szója-agar (oxoid) táptalajt alkalmaztuk: 25 30 35 40 45 (A táptalaj és a tenyésztési körülmények részletesebb ismertetése az alábbi irodalmi helyen található: BDL Manuá of Product and Laboratory 50 Procedures 5th Edition, 1968, 150.) A kísérlet azt mutatta, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek széles hatásspektrumot mutatnak gram-pozitív és gram-negatív mikroorganizmusokkal szemben. 55 A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek mikroorganizmusokkal szemben mind 10%-os lószérum jelenlétében, mind annak távollétében hatásosak. A találmány szerinti vegyületek aktivitásmeg- 60 határozására használt kísérleti eljárás felvilágosítást ad a mikrobiológiai növekedés részleges vagy teljes gátlásához szükséges hatóanyagmennyiségről vagy arról a hatóanyagmennyiségről, amely nem gátolja a mikrobiológiai növekedést az agarlemezen. A 65 kísérletek során az agar-táptalajhoz 0, 1, 10 és 100 mg/liter koncentrációban adjuk hozzá a kiválasztott vegyületet. így egy lemez-sorozatot állítunk elő, amely ezeket a koncentrációkat tartalmazza. Egy ilyen lemez-sorozathoz 10%-os lószérumot adunk. Ezután a különböző hatóanyagkoncentrációjú agar-lemezekre felvisszük 11 mikroorganizmus-fajta kultúrájának azonos mennyiségét. A lemezeket 18-24 órán át 37 C°-on inkubáljuk 10% széndioxidot tartalmazó atmoszférában. Ezután vizuálisan leolvassuk az egyes lemezeken a mikrobiológiai növekedést és meghatározzuk a minimális gátlókoncentrációt. Ehhez a kísérlethez az alábbi mikroorganizmusokat használtuk fel: 1. Staphylococcus aureus 2. Bacillus subtilus 3. Pseudomonas aeruginosa 4. Escherichia coli 5. Aspergillus niger 6. Candida albicans 7. Mima polymorpha 8. Herellea vaginicola 9. Klebsiella pneumoniae 10. Streptococcus faecalis A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek egy vagy több fenti mikroorganizmussal szemben mutatnak antimikrobás hatást. A találmány szerinti eljárással előállítható számos vegyület hatásosnak bizonyul az anaerob baktériumokkal szemben is, például a Bacteroides sp. és Clostridium selchii baktériummal szemben. Néhány találmány szerinti eljárással előállítható vegyület hatékony az Erwinia amylovora-val szemben, amely egy gram-negatív szervezet, és a gyümölcsfák üszögjeinek ismert kórokozója. A szakember számára világos, hogy a megadott fajok csak példaképpen szerepelnek, minthogy lehetetlen a hatékonyságot az összes baktériummal szemben megvizsgálni. Szakember számára ismert, hogy a kiválasztott példaképpeni baktériumfajokkal szemben mutatott aktivitásból széles ^hatásspektrumra lehet következtetni. Számos találmány szerinti eljárással előállítható vegyület hatásos, ha az állatoknak orálisan adagoljuk. A vizeletben kiválnak és emlős állatok húgyutainak hatásos antibakteriális szerei. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek in vitro, vagy helyileg hatásosak a mikroorganizmusokkal szemben. Nagyon előnyös az in vitro hatékonyság, minthogy az antimikrobás szerek például gyógyászati és fogászatban használt készülékek fertőtlenítésére és sterilizálására használhatók mint a fertőtlenítő oldatok alkotórészei. Az előnyös találmány szerinti hatóanyagok állatok esetén in vivo is hatásosak. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek akut orális toxicitása általában közepes vagy csekély, ha a hatékony orális adaggal hasonlítjuk össze és a terápiás index jó vagy kitűnő. 2