168910. lajstromszámú szabadalom • N,N'-bisz- (1-formamido-2,2,2-triklóretil) piperazint hatóanyagként tartalmazó gombaölőszer és eljárás a hatóanyag előállítására

5 168910 6 A találmány tehát egy olyan eljárásra is vonatkozik, amely alkalmas a balraforgató triforinnak optikailag tiszta, illetve dúsított formában történő előállítására. Amint azt megállapítottuk, a balraforgató triforinnak különösen jó gombaölő hatása 5 van. Az[A] reakcióséma szemlélteti a (-),(->triforin előállítását. Piperazint először csak egyik nitrogénatomján (+),(-)-l,2,2,2-tetraklóretilformamiddal (+),(-)-N- 10 -(l-formamido-2,2,2-triklóretil)-piperazinná (a továbbiakban mono-triforin) alakítunk. Ennek a vegyületnek csak egy aszimmetria-centruma van, és a piperazin nem szubsztituált szekunder aminocsoportja miatt kielégítő bázikusságú optikailag is aktív segédsavakkal diasztereomer sók előállítására. Általában a mono-triforin diasztereomer sóinak előállítására tetszőleges optikailag aktív savat, például L(+)-tejsavat, D(+)-kámforsavat, D(+)-a-brómkámfor-7r-szulfonsavat, (—)-0,0'- dibenzoil-borkősavat, 20 (+)-mandulasavat, (-)-mandulasavat, L(-)-almasavat, L-(-)-5-pirrolidinon-2-karbonsavat használhatunk. Különösen alkalmas segédsav az L(+)-borkősav. Azt találtuk, hogy a mono-triforin mindkét diasztereomer hidrogéntartarátját az eltérő 25 szolvátképződési hajlam és a szolvátok erősen oldhatósága következtében kiváló kitermeléssel és nagyobb tisztítási veszteségek nélkül elválaszthatjuk. Ha a diasztereomer hidrogéntartarátok keverékét vízben feloldjuk, akkor a (-)-mono-triforin-hidro- 30 géntartarát 90% feletti kitermeléssel és 98%-os optikai tisztaságban pentahidrátként kikristályosodik. Vízből átkristályosítva az optikai tisztaságot 99,5% fölé növelhetjük. A vizes szüredék tartalmazza a vízben nagyon 35 könnyen oldható (+)-mono-triforin-hidrogéntartarátot. A víz ledesztillálása után 96%-os etanolt hozzáadva a ( +)-mono-triforin-hidrogéntartarátot kristályos etanolszolvátként kapjuk 80% feletti kitermeléssel 99%-os optikai tisztaságban. A szétvá- 40 lasztott diasztereomer mono-triforin-hidrogéntartarátokat vizes oldatban lúggal kezelve optikailag tiszta bázisokká alakíthatjuk -63,0°, illetve +62,6° fajlagos forgatóképességgel. További tisztítás ebben az esetben sem szükséges. 45 A következő reakciólépésben az optikailag tiszta (-)-mono-triforint ismét (+),(-)-l ,2,2,2-tetraklór-etilformamiddal reagáltatjuk. így 50% mezo-triforin és 50% (-),(-)-triforin keverékét kapjuk. Hasonló módon (+)-mono-triforinból 50-50% 50 mezo-triforin és (+),(+)-triforin keletkezik. A keverék szétválasztását a megfelelő izomerekké frakcionált kristályosítással, illetve frakcionált extrakcióval végezzük. Ekkor a jobbra-, illetve balraforgató triforin számos oldószerben 55 2-6-szor nagyobb oldhatóságát használjuk ki a mezo-triforinnal szemben. Oldószerként különösen alkalmas metanol, legfeljebb 20% vizet tartalmazó aceton, tetrahidrofurán, acetonitril és dimetflformamid. A (-),(-)-triforin dúsítását például a 60 balraforgató triforin és mezo-triforin elegyének 90%-os vizes acetonnal, forró metanollal, tetrahidrofuránnal vagy dimetilformamiddal történő extrakciójával végezhetjük. Különösen előnyös a (-),(-)-triforin feldúsítását az izomerkeverék teljes 65 feloldásához nem elegendő mennyiségű dimetilformamiddal való extrakcióval végezni, mivel a dimetilformamid jól oldja a balraforgató triforint, és ezért ezeket az oldatokat közvetlenül felhasználhatjuk nagy hatású növényvédőszerek előállítására. Kívánatos, hogy a feldúsított balraforgató triforint szilárd anyagként különítsük el, így a dimetilformamidos oldatot vízbe öntve az anyagot leválasztjuk, vagy az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Az optikailag tiszta izomerek elkülönítésénél céjszerű először szelektív extrakcióval a mezoforma fotömegét leválasztani, és a körülbelül 65—90% balraforgató triforint tartalmazó feldúsított, optikailag aktív terméket átkristályosítani. Az átkristályosításhoz oldószerként különösen metanolt és acetonitrilt használhatunk. A tiszta izomerek kisebb mennyiségének elkülönítésére mechanikai kivonatolás is alkalmas, mivel meghatározott körülmények között a mezoforma és az optikailag aktív triforin különböző, jól kialakult kristályok alakjában válnak ki. Például a mezoforma és (—),(—)-triforin acetonból való lassú kristályosításakor a mezotriforin víztiszta színtelen prizmák alakjában, a balraforgató triforin ellenben színtelen tűcsomók alakjában kristályosodik ki. A növényvédelem szempontjából különös jelentőségű az, hogy a három triforin izomernek rendkívül eltérő fungitoxikus hatása van különböző fitopatogén gombákkal szemben. A három izomer biológiai vizsgálata során a következő sorrendű hatáscsökkenést állapítottuk meg: (-),(-)-triforin > mezo-triforin > (+), (+)-triforin. A leghatásosabb forma tehát a balraforgató triforin. A (-),(-)-triforin találmány szerinti előállításával, illetve feldúsításával lehetővé vált a növényvédelem számára olyan hatóanyagot előállítani, amelynek fitopatogén gombák elleni hatása a triforin izomer keverékét lényegesen felülmúlja. Gazdasági okokból előnyös a balraforgató triforint nem optikailag tiszta formában, hanem 45-95%-ra feldúsítva felhasználni növényvédőszerek előállításához. Míg a közönséges technikai triforin csak körülbelül 25% balraforgató izomert tartalmaz, a találmány szerinti 3. példa d) pontja szerint további dúsítás nélkül körülbelül 50% (-),(-)-triforint tartalmazó terméket kapunk. A 4. példa szerint ezt követő szelektív extrakcióval körülbelül 80% (-),(-)-formát tartalmazó triforin oldatot kapunk. Az időigényes frakcionált kristályosítás tehát csak akkor szükséges, ha optikailag teljesen tiszta (-),í-)-triforint kell előállítani, de ez a növényvédelem szempontjából nem feltétlenül szükséges. Hatóanyagként dúsított balraforgató triforint tartalmazó folyékony készítményeket előnyösen úgy állítunk elő, hogy 4. példa szerint kapott nagy hatóanyagtartalmú oldatot alkalmas oldószerben, célszerűen dimetilformamidban, segédanyagok, pél-3