168906. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenilpiperazino-propil-adenin-származékok előállítására
3 168906 4 Táblázat OD CS A vizsgált anyag -tő •5-P •a § -59 s s •iá w cd *° .S3 Ellenőrző vizsgálat — 0 Dietilkarbamazin i. v. 48 1. kiviteli példa szerinti vegyület i. v. 3 3. kiviteli példa szerinti vegyület i. p. 3 4. kiviteli példa szerinti vegyület i. p. 3 38 35 51 27 10 15 20 Mint a táblázat adataiból kitűnik, a találmányunk szerinti új vegyületek lényegesen nagyobb antianaphylactoid aktivitással rendelkeznek, mint az 25 ismert dietilkarbamazin. 30 35 40 45 A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy adenint, adott esetben valamely sója alakjában, valamely II általános képletű aril-piperazin-származékkal, ahol az R jelentése a fenti, X pedig valamely reakcióképes csoport, reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott vegyületet valamely savval gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk át. Az R rövidszénláncú alkilcsoport 1-5, előnyösen 1—3 szénatomos és egyenes vagy elágazó szénláncú lehet. Reakcióképes X csoportokon a szerves kémiában az aminők alkilezésére szokásosan alkalmazott csoportokat, gyököket értjük. Tekintettel arra, hogy a reakciók céljaira különösen alkalmasaknak az alkil-halogenidek és a reakcióképes szulfonátok bizonyultak, reakcióképes X csoportokként előnyösen a bróm vagy klóratomot, valamint tozil-, mezil-oxi- és brozil-oxi-csoportokat alkalmazunk. Az adenin és a II általános képletű vegyületek reakcióját célszerűen lúgos közegben, előnyösen valamely rövidszénláncú alkoholban, így például izopropil-alkoholban, nátrium-izopropilalkoholát jelenlétében hajtjuk végre. Az említett körülmények között az I általános képletű vegyületek mellett kis mennyiségben a ve- 55 lük izomer, a 7-helyzetben helyettesített származékok is keletkeznek, amelyek azonban a reakciótermékek egyszerű átkristályosításával elválaszthatók. (Az adenin a 9-helyzetben lúgos közegben végrehajtott helyettesítésével kapcsolatban vö. 60 Arnold Weissberger és Edward C. Taylor: „The chemistry of heterocyclic compounds": Fused pyrimidins, Part II, Purines, New-York-London-Sydney-Toronto, Wibey-lnterscience, 1971 c mu -342. oldalát is). 65 50 Az eljárásban alkalmazott II általános képletű vegyületek vagy ismert vegyületek, vagy pedig ismert vegyületekből kiindulva, szokványos módszerekkel, könnyen előállíthatók. A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókat szokványos módszerekkel, például oly módon állítjuk elő, hogy az I általános képletű vegyületeket nem toxikus szervetlen vagy szerves savakkal, mint például sósavval, kénsawal, foszforsawal, bróm-hidrogénnel, ecetsavval, tejsavval, citromsawal, almasawal, szalicilsavval, malonsawal, maleinsawal vagy borostyánkősawal semlegesítjük. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek és sóik cseppfolyós vagy szilárd alakban, enterálisan vagy parenterálisan adhatók. Az alkalmazási forma szempontjából valamennyi szokásos alak tekintetbe jöhet, így például a tabletták, kapszulák, drazsék, szirupok, oldatok, szuszpenziók stb. Injekciós oldatok előállításához közegként előnyösen a vizet alkalmazzuk, amely az injekciós oldatok készítésénél szokásos adalékokat, így például stabilizálószereket, oldásközvetítőket és kiegyenlítőket (puffereket) tartalmaz. Ilyen adalékok például a tartarát és citrát pufferek, az etil-alkohol, a komplexképzők, mint például az etilén-diamin-tetraecetsav és ennek nem toxikus sói, valamint a viszkozitás szabályozására szolgáló nagymolekulájú polimerek, mint például a cseppfolyós poli(etilén-oxid). Az injekciós oldatok készítéséhez használt cseppfolyós vivőanyagoknak sterileknek kell lenniök. Az injekciós oldatokat célszerűen ampullákba töltjük. Szilárd vivőanyagok például a keményítő, a tejcukor, a mannit, a metil-cellulóz, a talkum, a nagy diszperzitásfokú kovasavak, a nagyobb molekulasúlyú zsírsavak, így például a sztearinsav, a zselatin, az agar-agar, a kalcium-foszfát, a magnézium-sztearát, az állati és növényi zsírok, a szilárd, nagymolekulasúlyú polimerek, így például a poli(etilén-glikol)-ok. Az orális alkalmazásra előállított készítmények kívánt esetben Ízesítő- és édesítőszereket is tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárást részletesebben az alábbi példákban kívánjuk megvilágítani. 1. példa 9-/3-[4-(2-metil-fenil)-piperazino]-propil/-adenin előállítása 1,15 g (0,05 mól) nátriumot feloldunk 120 ml izopropil-alkoholban. Az így kapott oldathoz 6,75 g (0,05 mól) adenint adunk, a keveréket 10 percig visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük, majd lehűtjük és hozzáadjuk 13,8g (0,055 mól) 3-[4-(2-metil-fenil)-piperazino]-propil-klorid 30 ml izopropil-alkoholban készített oldatát. Ezt a keveréket most visszafolyató hűtő alatt és keverés közben 6 órán át melegítjük. Lehűlés után a kivált csapadékot hidegen szűrjük, és a kapott szilárd anyagból vízzel kimossuk a nátrium-kloridot. A vízzel mosott, majd szárított terméket ecetészterből átkristályosítva, 10,5 g, 132-133 C°-on olvadó 9-/31[4-(2-metil-fenil)-piperazino]-propil/-adenint kapunk (az elméleti 60%-a). 2
