168901. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[D-alfa-amino-alfa-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav-1,2-propilén-glikolát előállítására

19 168901 20 8. A 7. lépés végén kapott steril oldathoz 1,75 liter steril propilén-glikolt adunk. 9. Erőteljes keverés közben, 20-30 perc alatt, 300 ml steril trietilaminnal 4,1 és 4,3 közötti értékre Alítjuk be a 8. lépésben előállított oldat 5 pH-ját. 10. 4-5 órán át 25 C° hőmérsékleten keverjük a szuszpenziót, ami egy éjszakán át tárolva állandó. 11. Szűréssel elkülönítjük a steril kristályokat, a szűrési maradékot propilén-glikol és víz 7 :3 10 arányú steril elegy ének 1000 ml-ével, majd 1000 ml steril etilacetáttal mossuk. 12. A fölös propilén-glikol eltávolítására 2000 ml steril etilacetátban szuszpendáljuk a steril 15 kristályos terméket. 13. Szűréssel elkülönítjük a szilárd halmazállapotú terméket, a szűrési maradékot etilacetát és metilénklorid 1 :2 arányú steril elegyének 1,2 literével mossuk. 20 14. 15 órán át 50 C° hőmérsékletű, csökkentett nyomású térben, szárítószekrényben szárítjuk a terméket, így 820-910 g kristályos 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenü)-acetarnido]-3-(l,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav--l,2-propilén-glikolátot 25 kapunk. 15. A termék analízis-adatai: A termék a mágneses magrezonancia spektrum adatai szerint egy mól 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxife- 30 n i 1 )-acetamido ]-3-( 1,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsavra számítva 1,2-1,3 mól propilén-glikolt tartalmaz. A termék piridin-tartalma kevesebb mint 0,04% (VPC). Biológiai aktivitás: 800-850 jug/ml. 35 1. megjegyzés: a. A kiindulási BL-S640 metanolát 0,4-0,6% piridint tartalmaz. 40 b. A fehér színű csapadék, amely a 4. lépésben keletkezik, egy durva felületű üvegszűrővel, Dicalite diatomafölddel készült szűrőágyon át elkülöníthető. A megadott szenes szűrés előnyösebb. 45 c. Ha sötét színű 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-(l,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav-metanolátot használunk, úgy több aktív szénnel kell a derítést kiviteleznünk. A szűrésnél ebben az esetben több nehézség jelentkezik. d. A 6. és 7. lépést olyan gyorsan fejezzük be, ahogy az lehetséges. A steril szűrlet legfeljebb 5 órán át tárolható. Ha szükséges, a mosás előtt egy rész steril trietilamint adunk a szűrlethez. 55 e. A 8. lépésben használt steril propilén-glikolt előnyösen 80 C° hőmérsékleten 30 percen át, majd steril szűréssel sterilezzük. A steril 7-fD-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-(l,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav-oldathoz adása előtt 60 25 C° hőmérsékletre hűtjük. A steril propilén-glikolt a 7. lépés során végzett steril szűrés után feltöltött tartályból használhatjuk. 65 3. példa A steril, kristályos, parenterális használatra alkalmas-7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-(l ,2,3*triazol-5--il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav-propilénglikolát előállítása. 1. Propilén-glikol és víz 75 :25 térfogatarányú, 20 C° és 25 C° közötti hőmérsékletű elegyének 150-200 ml-ében 25 g 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-(l,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav-metanolátot vagy ismételten kikristályosított 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenii)-acetamido]-3-(l,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav-propilén-glikolátot szuszpendálunk. 2. Tömény hidrogénkloriddal 1 és 1,2 közötti értékre állítjuk be a szuszpenziót pH-ját, amikor teljes, vagy közel teljes oldatot kapunk. 3. Annyi trietilamint adunk lassú ütemben, erőteljes keverés közben az oldathoz, hogy pH-ja 1,6—1,8 legyen. 4. 5 g Darco G 60 aktív szenet adunk az oldathoz, majd 0,5 órán át keverjük a szuszpenziót. Szűréssel elkülönítjük a csapadékot (lassú szűrés, 18,5 cm méretű SS No. 576 szűrőpapírt használunk). Propilén-glikol és víz 75 :25 térfogatarányú elegyének 40 ml-ével mossuk a szenes szűrési maradékot. A mosófolyadékot a szűrlethez adjuk. 5. A 4. lépésben kapott egyesített mosófolyadékot és szűrletet egy steril, 0,22 mikronos Mülipore szűrőn át egy megfelelő steril, a steril oldalon levő tartályba engedjük. A 2., 3., 4. és 5. lépést 6 órán belül végezzük el. 6. Az 5. lépésben kapott steril oldathoz erőteljes keverés közben, 10 perc alatt addig adunk steril trietilamint, míg pH-ja 4,5 lesz. 1—3 percen belül kristályok képződnek. Egy órán át keverjük a szuszpenziót. 7. Steril szűréssel elkülönítjük a steril kristályokat. A szűrés lassan folyik, előnyösen egy 12,5-15,0 cm-es SS No. 576 típusú szűrőpapírt használunk. 50 ml steril, 75%-os propilén-glikollal, 50 ml steril metanollal, majd 50 ml steril acetonnal mossuk a kristályokat, majd 56 C° hőmérsékleten, 24 órán át csökkentett nyomású térben szárítjuk őket. A biológiai aktivitásra számított kitermelés 80-95%. 8. A steril kristályokat steril körülmények között 200 mesh méretűre poríthatjuk vagy apríthatjuk. A 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-( 1,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav-propilén-glikolát tulajdonságai. a. Biológiai aktivitás: 800-860 jug/mg. b. Az előállított termék infravörös és mágneses magrezonancia spektruma szerint a vegyület 1,3—1,5 mól (17-19%) propilén-glikolt tartalmaz molekulánként. A vegyület 3-triazol-oldallánca kimutatható. 10