168901. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[D-alfa-amino-alfa-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav-1,2-propilén-glikolát előállítására

16890! c. A K. Fischer szerint meghatározott víztartalom 1-3,0%. d. Kristályos-morfológia: 100% kristályos alak, mikrokristályok, triangularis alak. e. Olvadáspont 182-184 C° (bomlik, fűtőlapon). 5 f.[a]hs

(konc: 1%, In HCl):+53°. g. Vízoldhatóság: 23 C° hőmérsékleten 10 mg/ml-es töménységű vizes oldat készíthető. 4. Hőstabilitás: 10 100C° hőmérsékleten 24 óra alatt 6%, 100C° hőmérsékleten 48 óra alatt 12%, 56 C° hőmérsékleten 1 hónap alatt 10% biológiai aktivitás-veszteség. 4. példa A tiszta BL-S640-monometanolát előállítása 20 1. 300 ml vízhez 100 g BL-S640-metanolátot vagy 1,2-propilén-glikolátot adunk, majd erőteljesen keverjük az elegyet. 2. 80 g levulinsavat adunk az elegyhez. 3. Erőteljes keverés közben lassan addig adunk 25 tömény hidrogénkloridot az elegyhez, míg annak pH-ja 0,8-1,2 lesz. Ekkor teljes vagy közel teljes oldatot kapunk. Ha szükséges, 20-25 C° hőmérsékletre hűtjük az oldatot. 30 4. Igen erőteljes keverés közben 5 perc alatt 40%-os nátriumhidroxiddal 4,5-re állítjuk be a 3. lépésben kapott reakcióelegy pH-ját. Mikor az oldat pH-ja 2,0 és 3,0 közötti értékre áll be, csapadék válik ki az oldatból, amely 4 és 4,5 közötti 35 pH-értéken ismét oldódik. A pH beállítása közben az elegy hőmérsékletét 27 C° alatt tartjuk. 5. 4 C° és 10 C° közötti hőmérsékletre hűtjük a teljes vagy közel teljes oldatot, majd igen erőteljes 40 keverés közben 500 ml 4—10 C° hőmérsékletű vizet adunk hozzá. Ekkor csapadék keletkezik. 6. 5 percen át 4C° és 10 C° közötti hőmérsékleten keverjük a szuszpenziót. A színes és egyéb 45 szennyezőanyagokat, köztük a BL-S640-detriazol-származékot tartalmazó csapadékot szűréssel elkülönítjük. 50 ml vízzel és 75 ml metanollal mossuk a szűrési maradékot, a mosófolyadékot nem elegyítjük a szűrlettel. A mosott szűrési maradékot 50 50 C° hőmérsékleten, 25 órán át csökkentett nyomású térben szárítjuk. így 5—15 g sárgásbarna színű, szilárd halmazállapotú, 0-500 egység/mg aktivitású terméket kapunk. 55 7. A 6. lépésben kapott szűrlethez 15 g Darco G60 vagy KB aktív szenet adunk, majd szobahőmérsékleten 0,5 órán át keverjük a szuszpenziót. 8. Szűréssel eltávolítjuk a szenet, a szűrési mára- 60 dékot 40 ml vízzel mossuk. A vizes mosófolyadékot hozzáadjuk a szűrlethez. 9. 0,22 mikronos Millipore szűrőn sterilre szűrjük a szűrletet. 65 A 4—9. lépéseket 4 órán belül végezzük el. 10. Azonos térfogatú (körülbelül 1 liter), steril, pirogén-mentes metanolt adunk keverés közben a 9. lépésben kapott 4,5 pH-jú oldathoz. Egy percen belül kristályosodási folyamat indul meg. A szuszpenzió pH-ját 4,5-ös értéken tartjuk. 11. Egy órán át 18 C° és 23 C° közötti hőmérsékleten keverjük a szuszpenziót. 12. Szűréssel elkülönítjük a fényes, fehér színű kristályokat, 175 ml steril, 50%-os vizes metanollal, majd 300 ml steril metanollal mossuk a szűrési maradékot, majd 56 C° hőmérsékleten, 24 órán át csökkentett nyomású térben szárítjuk. így 65-75 g súlyú terméket kapunk. A biológiai aktivitásra számított kitermelés 70-80%. 5. példa A BL-S640-monopropilén-glikolát előállítása 1. 300 ml erőteljesen kevert vízhez 100 g BL-S640-metanolátot vagy -1,2-propilén-glikolátot adunk. 2. 80 g levulinsavat adunk az elegyhez. 3. Erőteljes keverés közben lassan addig adunk tömény hidrogénkloridot az elegyhez, míg annak pH-ja 0,8-1,2 lesz. Ekkor teljes vagy közel teljes oldatot kapunk. Ha szükséges, 20-25 C° hőmérsékletre hűtjük az oldatot. 4. Igen erőteljes keverés közben 5 perc alatt 40%-os nátriumhidroxiddal 4,5-re állítjuk be a 3. lépésben kapott reakcióelegy pH-ját. Mikor az oldat pH-ja 2,0 és 3,0 közötti értékre áll be, csapadék válik ki az oldatból, amely 4 és 4,5 közötti pH-értéken ismét oldódik. A pH beállítása közben az elegy hőmérsékletét 27 C° alatt tartjuk. . 5. 4C° és 10C° közötti hőmérsékletre hűtjük a teljes vagy közel oldatot, majd igen erőteljes keverés közben 500 ml 4—10C° hőmérsékletű vizet adunk hozzá. Ekkor csapadék keletkezik. 6. 5 percen át 4C° és 10C° közötti hőmérsékleten keverjük a szuszpenziót. A színes és egyéb szennyezőanyagokat, köztük a BL—S640-detriazol-származékot tartalmazó csapadékot szűréssel elkülönítjük, 50 ml vízzel és 75 ml metanollal mossuk a szűrési maradékot, a mosófolyadékot nem elegyítjük a szűrlettel. A mosott szűrési maradékot 50 C° hőmérsékleten, 25 órán át csökkentett nyomású térben szárítjuk. így 5-15 g sárgásbarna színű, szilárd halmazállapotú, 0-500 egység/mg aktivitású terméket kapunk. 7. A 6. lépésben kapott szűrlethez 15 g Darco G60 vagy KB aktív szenet adunk, majd szobahőmérsékleten 0,5 órán át keverjük a szuszpenziót. 8. Szűréssel eltávolítjuk a szenet, a szűrési maradékot 40 ml vízzel mossuk. A vizes mosófolyadékot hozzáadjuk a szűrlethez. 9. 0,22 mikronos Millipore szűrőn sterilre szűrjük a szűrletet. 11