168901. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[D-alfa-amino-alfa-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav-1,2-propilén-glikolát előállítására
17 168901 18 -tiometil)-3-cefém4-karbonsav-propilén-glikolátot. A szűrést lassú ütemben, 12,5-15,0 cm-es SS No. 576 szűrőpapírt használva végezzük. 50 ml 75%-os propilén-glikoUal, 50 ml metanollal, végül 50 ml ace tonnái mossuk a kristályokat, majd 24 órán át 56 C° hőmérsékleten, csökkentett nyomású térben szárítjuk. A biológiai értékmérés alapján számított kitermelés 80-95%. A 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido ]-3-(l ,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4--karbonsav-propilén-glikolát tulajdonságai: a. Biológiai hatékonyság: 750-790 /ig/mg. b. Az infravörös abszorpciós és mágneses magrezonancia spektrum adatai szerint a termék 1,3-1,5 mól propilén-glikolt tartalmaz (17-19% propilén-glikol). A 3-triazol-oldallánc jelen van. 10 15 c. Víztartalom (K. Fischer): 1-3,0%. d. Kristály-morfológia: 100%-osan mikrokristályos, triangularis alak. e. Olvadáspont: 182-184 C° (bomlik, forró lemezen). • , f. [afá s (konc: 1%, 1 n HCl): +53°. g. Vízoldhatóság: 23 C° hőmérsékleten közelítőleg 10 mg/ml-es oldat készíthető. h. A biológiai hatékonyság csökkenése magasabb hőmérsékleten: 100C°-on, 56 C°-on 24 óra alatt: 6%, 48 óra alatt: 12%, 1 hónap alatt: 10%. 2. példa A következő anyagokat használjuk fel; 20 2. táblázat Anyagok Súly (g) Térfogat (ml) Mól 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-(l ,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4--karbonsav-metanolát (lásd 1. megjegyzés) 6 n hidrogénklorid oldat Trietilamin 1000 2,02 425-460 kb. 330 Aktív szén Propilén-glikol (1,2-propán-diol) Etilacetát 50 5650 3400 Metilénklorid A következők szerint járunk el: 800 45 1. Keverővel és pH-szabályozóval ellátott reakcióedénybe 1,5 liter propilén-glikolt és 1,5 liter ionmentes vizet töltünk. 50 2. A fentiek szerint készült 1 :1 arányú propilén-glikol-víz elegyhez 1000 g 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-(l,2,3-triazol-5-fl-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav-metanolátot adunk. 3. Erőteljes keverés közben, 15 perc alatt, 55 25 C° hőmérsékleten 6 n hidrogénklorid oldattal (körülbelül 425 ml-rel) 0,9-1,3 közötti értékre állítjuk be a szuszpenzió pH-ját. Ekkor egy sötét színű, éles oldatot kapunk. 4. Trietilaminnal azonnal 1,4 és 1,7 közötti 60 értékre állítjuk be az oldat pH-ját. 20-30 ml trietilaminra van szükségünk. Kismennyiségű fehér színű csapadék válik ki az oldatból. A csapadék valószínűleg a p-hidroxifenil-glicinnel vagy ennek egy származékával azonos. 65 5. 50 g KB aktív szenet adunk az oldathoz, majd 25 C° hőmérsékleten 15 percen át keverjük a szuszpenziót. 6. Dicalite diatomaföldből készült szűrőágyon szűrve a szuszpenziót, eltávolítjuk a szenet. A szürőfelület 1 grammra számítva 1,3 cm2 felületű. A szűrés laboratóriumi szűrővel csökkentett nyomású térben lassú, és gyakran meg kell lazítanunk a szűrési maradék felszínét. A szűrést nyomószűrő használatával gyorsíthatjuk. 1400 ml 7 : 3 arányú propilén-glikol-víz eleggyel mossuk a szenes szűrési maradékot, a mosófolyadékot külön tároljuk. 7. A 6. lépés során kapott szűrletet egy sterilre szűrő szűrőlemezen át egy steril tartályba engedjük. A szűrőfelület 1 g-ra számítva 1,3 cm2 . A 6. lépésben használt mosófolyadékkal mossuk a szűrőágyat, majd propilén-glikol és víz 7 :3 arányú steril elegy ének lOOOml-ével megismételjük a mosást. 9
