168901. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[D-alfa-amino-alfa-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav-1,2-propilén-glikolát előállítására

15 168901 16 adunk az elegyhez, amennyi szükséges. Körülbelül 15-18 literre töményítjük az oldatot, majd 600 g Darco KB aktívszenet adunk hozzá. 20-25 percen át keverjük a szuszpenziót, majd Dicalite diatomaföldből készült szűrőágyon át szűrjük. A szűrési maradékot 8,0 liter metanollal alaposan mossuk. A szűrlet általában sárgás-narancs színű oldat. 7. 12,0-13,0 liter térfogatra töményítjük a szűrletet és 480 ml ionmentes vizet adunk hozzá. Az oldat pH-ja 2,4-3,2. Tömény ammóniumhidroxid oldattal lassan, 30 perc alatt 4,8 és 5,0 közötti értékre állítjuk be az oldat pH-ját. Laboratóriumi méretekben 420-440 ml ammóniumhidroxidra van szükség. Amikor az oldat pH-ja 4,0 lesz, „beoltjuk". A pH beállítását 20 C° hőmérsékleten végezzük. Ezután egy órán át 20 C° hőmérsékleten keverjük a szuszpenziót, majd 16 órán át 0 C° hőmérsékleten tartjuk. Laboratóriumi méretekben úgy járunk el, hogy jégfürdőben 3 órán át keverjük a szuszpenziót, majd a reakciódényt jégdarabok közé helyezzük, egy éjszakán át jégfürdőben tartjuk. A reakciódény oldalain reggel minden esetben kristályok láthatók. Jelenleg nem tudjuk, hogy rövidebb idő elegendő-e a kristályosodáshoz, azt azonban megfigyeltük, hogy 3 óra nem elegendő a szemmel látható kristályosodás megindulásához. Szűréssel elkülönítjük a csapadékot, körülbelül a szűrlet térfogatának megfelelő mennyiségű metanollal mossuk és 45 C° hőmérsékleten szárítjuk. Rendszerint 750-770 g 7-[D-a-amino-cv-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-(l,2,3-triazol-5-il-tiornetil)-3--cefém-4-karbonsav metanolos szolvátot kapunk. A fentiekben ismertetett eljárás egy vízmentes körülmények között kivitelezendő eljárás, minden óvintézkedést meg kell tennünk vízszennyeződésnek vagy gőznek a reakcióelegyből való távoltartása érdekében, amelyek a szilil-észter hidrolízisét idézik elő, ami viszont gyenge hatásfokú acilezést eredményez. A találmány szerinti eljárást a következőkben példákkal szemléltetjük. A példák a találmány oltalmi körét nem szűkítik, csak szemléltető jellegűek. A hőmérsékletet Celcius fokban adjuk meg. A „Tween 80"-at „Polysorbate 80" néven ismerik, ez a vegyület a szorbit-anhidridek vegyes, részleges olaj sav-észtereinek polioxi-etilén-éter-származékai. Az eljárás során használt 1,2-propilén-glikolt Propilén Glycol U. S. P. néven is ismerik. A „Skellysolve B" elsősorban n-hexánból álló, 60 C° és 68 C° közötti hőmérsékleten forró petroléter-frakció. 1. példa A kristályos 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenü)-acetamido]-3-(l,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav-metanolát előállítására 1. 250 ml, 95% metanolt és 5% vizet tartalmazó, 22-25 C° hőmérsékletű elegyben 50 g 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-(l,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsavat szuszpendálunk. 2. Tömény hidrogénkloriddal, erőteljes keverés közben 1,3 és 1,5 közötti értékre állítjuk be a 5 szuszpenzió pH-ját. Ekkor oldatot, vagy majdnem teljes oldatot kapunk. 3. Trietilaminnal 1,7-re állítjuk be az oldat pH-ját. 4. 7,5 g aktív szenet (Darco G-60) adunk az 10 elegyhez, majd 0,5 órán át keverjük a szuszpenziót. 5. Szűréssel elkülönítjük az aktív szenet, a szűrési maradékot 75 ml metanollal mossuk, a mosófolyadékot egyesítjük a szűrlettel. A 2., 3. és 4. 15 lépést 5 órán belül végezzük el. 6. Az 5. lépés után kapott egyesített mosófolyadékot és szűrletet erőteljesen keverjük. 5 perc alatt trietilaminnal 4,5-re állítjuk be az elegy 20 pH-ját, amikor 1—3 perc múlva kristályosodás indul meg. Egy órán át keverjük a szuszpenziót. 7. Szűréssel elkülönítjük a kristályokat, 100 ml metanollal mossuk a terméket és 24 órán át 56 C° 25 hőmérsékleten szárítjuk. A biológiai értékmérés alapján számított kitermelés: 75-90%. A termék aktivitása 850-900 Mg/mg. A termék a mágneses magrezonancia spektrum és az infravörös abszorpciós spektrum adatai alap-30 ján 1 mól metanolt tartalmaz. A K. Fischer szerint meghatározott víztartalma 2-4,0%. A kristályos BL-S640 1,2-propilén-glikolát 35 előállítása 1. Propilén-glikol és víz 75 :25 térfogatarányú elegy ének 150-200 ml-ében 20C°és 25 C° közötti hőmérsékleten 25 g, a fentiekben megadottak sze-40 rint előállított 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-(l,2,3 -triazol-5-ü-tiometil)-3-cefém4-karbonsav-metanolátot szuszpendálunk. 2. Tömény hidrogénkloriddal 1 és 1,2 közötti 45 értékre állítjuk be a szuszpenzió pH-ját, amikor oldatot, vagy közel teljes oldatot kapunk. 3. Trietilaminnal lassan, erőteljes keverés közben 1,7-1,8-ra állítjuk be az oldat pH-ját. 50 4. 5 g Darco G—60 aktív szenet adunk az oldathoz, majd 0,5 órán át keverjük a szuszpenziót. Szűréssel elkülönítjük az aktív szenet, a szűrést lassú ütemben, előnyösen egy 18,5 cm-es SS No. 576 szűrőpapírral végezzük. Propilén-glikol és víz 55 75 : 25 arányú elegyének 40 ml-ével mossuk a szűrési maradékot. A mosófolyadékot a szűrlethez adjuk. A 2., 3. és 4. lépést 5 órán belül végezzük el. 5. 10 perc alatt, erőteljes keverés közben, tri-60 etilaminnal 4,5-re állítjuk be a 4. lépés után kapott, a szűrletet és a mosófolyadékot tartalmazó elegy pH-ját. 1-3 perc múlva kristályosodás indul meg. Egy órán át keverjük a szuszpenziót. 6. Szűréssel elkülönítjük a kristályos 7-[D-a-ami-65 no-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-(l ,2,3-triazol-5-il-8