168901. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[D-alfa-amino-alfa-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav-1,2-propilén-glikolát előállítására
13 Reagens 7-TACA D-(-)-hidroxifenil-glicilklorid-hidrogénklorid Hexametil-diszilazán Dimetil-anilin-hidrogénklorid (30% metilénkloridos oldat) Dimetiianilin Metilénklorid [vízmentes, kevesebb mint 0,01% (K. Fischer szerint) H2 0-t tartalmaz] Metanol (Vízmentes, 0,01% H2 0 ' K. Fischer szerint) Ammórűumhidroxid Darco KB (aktív szén) ímidazol A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint a 7-[D-a-amino-a-(p-hidr- : oxifenil)-acetamido]-3-(l,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3--cefém-4-karbonsav tisztítására, részletesen ismertetve, úgy járunk el, hogy 1. 25 liter vízmentes (K. Fischer szerint kéve- < sebb mint 0,01% vizet tartalmazó) metilénkloridban 1000 g (3,20 mól) 7-TACA-t szuszpendálunk. Keverjük a szuszpenziót, majd 1245 ml (körülbelül 5,95 mól) hexametil-diszilazánt adunk hozzá. 4 2. Felforraljuk a szuszpenziót és vízmentes nitrogént buborékoltatunk át rajta. Addig folytatjuk a visszacsepegő hűtő alkalmazása mellett való forralást, míg a szilárd halmazállapotú termék teljesen feloldódik, és nincs ülepedő része az oldat- 5i nak. 12-^22 órán át visszacsepegő hűtők alkalmazása mellett forraljuk a 7-TACA-at tartalmazó elegyeket, amikor zavaros oldatokat kapunk. 3.o A szililezési reakció lezajlása után 15C° és 5í 20 C° közötti hőmérsékletre hűtjük az oldatot, és 320 ml metilénkloriddal készült 30%-os dimetil-anilin-hidrogénkloridot, majd 480 ml dimetil-anilint és 21,8 g imidazolt adunk a reakcióelegyhez. 0C? és 5 C° közötti hőmérsékletre hűtjük az oldatot és 5 « részletben, egy óra alatt 797 g (3,60 mól) D-(->p-hidroxifenil-glicilklorid-hidrogénkloridot adunk hozzá. 0C° és 5C° közötti hőmérsékleten 10-12 órán át, vagy annyi ideig, míg az összes savklorid oldódik, keverjük a szuszpenziót. 65 168901 14 1. táblázat g ml mól 1000,0 3,20 797,0 3,60 965,0 1245,0 5,95 320,0 480,0 kb. 3,78 Igény szerint Igény szerint Igény szerint Igény szerint 21,8 0,32 4. Három óra alatt lassan 20 C° hőmérsékletre melegítjük a reakcióelegyet, és 2 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ekkor a savklorid teljesen feloldódik. 5. Erőteljes keverés közben, egy perc alatt, 8,5 liter vízmentes (Karl Fischer szerint meghatározott víztartalma 0,01%-nál kevesebb) metanolt adunk az oldathoz. 10—15 percen át folytatjuk a keverést, majd az oldhatatlan anyagok eltávolítására gyors ütemben azonnal szűrjük. (A laboratóriumban a szűrést Büchner-tölcsérrel végeztük, a szűrési maradékot két rész metilénklorid és egy rész metanol elegyével mostuk). A szűrést igen gyorsan kell végeznünk, így a szűrőt előzőleg fel kell szerelnünk. A szűrletből és a mosófolyadékból a szűrés után szilárd halmazállapotú termék válik ki. Nem tudjuk, hogy ez az anyag milyen termék (talán hidrogénklorid-só). Lehetséges a metanollal való reakció, vagy a laboratórium levegőjében levő nedvességnek tulajdonítható, a szilil-éter hidrolíziséhez vezető reakció is, amiután a termék kiválása megindul. A reakciólépés után szűréssel elkülönített sötét színű, szilárd halmazállapotú termékek azonos vegyületeket, 7-TACA-at és bomlott 7-TACA-at tartalmaznak. Mosófolyadékként metilénklorid és metanol 2 :1 arányú elegyének 10 literét használjuk. 6. A metilénklorid eltávolítására csökkentett nyomáson desztilláljuk a szűrletet és a mosófolyadékot, miközben annyi vízmentes-metanolt
