168901. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[D-alfa-amino-alfa-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav-1,2-propilén-glikolát előállítására
9 168901 10 Mágneses magrezonancia spektrum (dimetilszulfoxid, híg. DC1) (ppm S): 7,98 egyszeres, 1H, Ha 6,7-7,6 sokszoros, 4H, Hb 5 5,68 kétszeres, 1H, Hc 4,9-5,2 sokszoros, 2H, Hd , H e 3,2-4,2 sokszoros, 7H, Hf , H g , Hj, H k 1,1 kétszeres, 2H, Hn . 10 (lásd I általános képlet). Az adatok egy mól BL-S640 ikerionra számítva egy mól propilén-glikol jelenlétére utalnak. A találmány szerinti eljárás során kiindulási 15 anyagként használt vegyületek előállítására az alábbiak szerint járunk el. A D-(—)-2-(p-hidroxifenÜ)-glicilklorid-hidrogénkloridot igen tisztán és jó kitermeléssel a következő eljárás szerint állítjuk elő: 20 100 ml dioxánban 10,0 g (körülbelül 0,06 mól) a 3 489 752 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint előállított D-(—)-2-(p-hidroxifenil)-glicint szuszpendálunk. Miközben 50 C° és 25 58 C° közötti hőmérsékleten tartjuk a szuszpenziót, keverés közben 3,5 órán át foszgént vezetünk át rajta. Ezután sárga színű oldatot kapunk. A fölös foszgén eltávolítására nitrogént vezetünk át az oldaton. Ezt követően 2,5 órán át hidrogén- 30 kloridot buborékoltatunk át rajta. Keverjük az oldatot, kis részéhez étert adunk, amikor kristályosodási folyamat indul meg. Elkülönítjük a kristályokat, és beoltjuk velük az oldatot. 20 C° és 25 C° közötti hőmérsékleten, 16 órán át keverjük 35 az oldatot. Ekkor szuszpenziót kapunk, amely kristályos D-(-)-2-(p-hidroxifenil)-glicilklorid-hidrogénkloridból áll. Ezt szűréssel elkülönítjük. Dioxánnal, majd metilénkloriddal mossuk a szűrési maradékot, majd foszforpentoxid jelenlétében, csökkentett 40 nyomású térben szárítjuk. így 7,3 g D-(-)-2-)p-hidroxifenil)-glicilklorid-hidrogénkloridot kapunk. A termék infravörös abszorpciós spektruma a várttal a legteljesebb mértékben azonos. Elemanalízis: 45 számított: Cl = 31,93%, C =43,14%, H = 4,09%, N = 6,37%, mért: Cl = 31,96%, C = 42,46%, H = 4,22%, H = 6,56%. 50 Savklorid-meghatározás: Savklorid: 98,6%. Szabad karboxilcsoport: nincs. Szabad hidrogénklorid: nincs. 55 A D-a-terc-butoxi-karbonilamino-a-(p-hidroxifenil)-ecetsav előállítása Reflux gyűjtőedénnyel, felülvezérelt és hőmé- 60 rővel felszerelt háromnyakú lombikba 8,39 g (0,05 mól) D<-)-p-hidroxi-fenilglicin, 3,02 g (0,075 mól) magnéziumoxid és 120 ml 50%-os vizes dioxán jól elkevert elegyét töltjük. 1 órán át keverjük a reakcióelegyet, majd 10,74 g 65 (0,075 mól) terc-butoxi-karbonilazidot adunk hozzá. Ezután nitrogénatmoszféra alatt, 45 C° és 50 C° közötti hőmérsékleten, 17 órán át keverjük a reakcióelegyet. 400 ml vizet adunk az elegyhez, majd 300 ml etilacetáttal extraháljuk. 10%-os citromsawal pH 4-re savanyítjuk a vizes fázist, és nátriumkloriddal telítjük. Ezután 3 x 400 ml etilacetáttal extraháljuk a vizes oldatot. Nátriumszulfáttal vízmentesítjük az extraktumot, majd desztilláljuk. A desztillációs maradékhoz Skellysölve B-t adunk, amikor szilárd halmazállapotú termékként 10,4 g (kitermelés 78,5%) D-a-terc-butoxi-karbonilamino-2-(p-hidroxifenil)-ecetsavat kapunk. A 7-[D-Q-terc-butoxi-karbonilamino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3<l,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav előállítása. 100 ml vízmentes metilénkloridban 6,0 g (19,0 mM) 7-amino-3-(l ,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3--cefém-4-karbonsavat szuszpendálunk, majd 8,5 ml (40,9 mM) 1,1,1,3,3,3-hexametil-diszilazánt adunk a szuszpenzióhoz. 4 órán át visszacsepegő hűtő alkalmazása mellett keverjük és forraljuk a reakcióelegyet, amiután egy átlátszó oldatot kapunk. Desztilláljuk az oldatot, a desztillációs maradékként kapott olajos terméket egy éjszakán át szobahőmérsékleten, erősen csökkentett nyomású térben szárítjuk. A habos terméket 85 ml tetrahidrofuránban oldjuk, az oldatot -15 C° hőmérsékletre hűtjük, mielőtt a következő reakciólépésben felhasználjuk. 145 ml vízmentes tetrahidrofuránban 4,4 g (16,5 mM) D-a-terc-butoxi-karbonilamino-a-(4-h;droxifenil)-ecetsavat oldunk. Keverjük az oldatot és —20 C° hőmérsékletre hűtjük. Egymás után 1,6 g (16 mM) N-metil-morfolint és 2,3 g (16,8 mM) klórhangyasav-izobutil-észtert adunk az oldathoz úgy, hogy annak hőmérséklete ne emelkedjen -10 C° fölé. -12 C° és -15 C° közötti hőmérsékleten 20 percen át keverjük a kapott reakcióelegyet. Ezután -20 C° hőmérsékletre hűtjük az elegyet, majd egy adagban hozzáöntjük a szililezett 7-amino-3-(l ,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém4-karbonsav tetrahidrofurános oldatát. Az elegy hőmérséklete -12C°-ra emelkedik. Addig szüneteltetjük a külső hűtést, míg az elegy 0 C° hőmérsékletre melegszik. Ekkor jeges vízfürdővel folytatva a hűtést 3 órán át, 2 C° és 3 C° közötti hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Ezután külső hűtés nélkül egy órán át folytatjuk a keverést, az elegy hőmérséklete ez idő alatt 20C°-ra emelkedik. 30 ml metanolt adunk az elegyhez, majd 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Csökkentett nyomáson desztilláljuk az elegyet, a desztillációs maradékot 300 ml etilacetátban szuszpendáljuk. Szűréssel elkülönítjük a szuszpenzió szilárd halmazállapotú részét, ennek súlya 11,8 g. Háromszor 5%os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk az etilacetátos oldatot. Jégfürdőben lehűtjük az egyesített nátrium-hidrogén-karbonátos extraktumot, etilacetátot adunk hozzá, pH-ját pedig 42,5%-os foszforsavval 2,5-re állítjuk be. összerázzuk a két fázist, majd elkülönítjük. Nátrium-5
