168901. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[D-alfa-amino-alfa-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav-1,2-propilén-glikolát előállítására
7 Az ember baktérimok okozta fertőzéseinek gyógyításakor a találmány szerinti eljárással előállított kristályos monopropilén-glikolátot, ahogy az az orvosnak előnyös, vagy orálisan vagy parenterálisan adagoljuk, naponta és testsúlykilogrammonként 5 5-200 mg, előnyösen 5-20 mg közötti mennyiségben, több, például naponta három-négy alkalommal. A hatóanyagot például 125, 250 vagy 500 mg aktív összetevőt tartalmazó egységenként adagoljuk, a készítmények a hatásos vegyületen 10 kívül előnyös, élettani szempontból elfogadható vivőanyagot vagy hígítóanyagot is tartalmaznak. Gyógyszerészeti készítményként előállíthatunk orális adagolásra alkalmas, a hatóanyagot szilárd alakban tartalmazó kapszulákat vagy tablettákat, 15 vagy orális és parenterális adagolásra használható, folyékony halmazállapotú terméket, például vizes szuszpenziókat. A találmány szerinti eljárással azonfelül, hogy segítségével kristályos, gyógyászati készítményekben 20 használható 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenii)-acetamido]-3-(l,2,3 -triazol-5-il-tiometil)-3-cefém4-karbonsav-l,2-propilén-glikolát állítható elő, lehetővé válik a 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenü)-acetamido]-3-(l ,-2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav tiszti- 25 tása is, amely mint ahogy azt az előzőekben kifejtettük, elfogadható kitermeléssel a szokásosan kivitelezett eljárásokkal nem lehetséges. Ha az előzőekben ismertetett eljárások során 30 szennyezett 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-(l,2,3 -triazol-5-il-tiometil)-3-cefém4-karbonsavból indulunk ki, úgy a cefalosporint gyakorlatilag tiszta, kristályos 1.2-propilén-glikolátként kapjuk meg, ez a cefalosporin ikerion egy móljára 35 számítva 1,0 mól és 1,6 mól közötti, előnyösen 1,0 mól 1,2-propilén-glikolt tartalmaz. Ha az előzőekben megadott eljárásokban az 1,2-propilén-glikol helyett metanolt használunk, 40 úgy egy kristályos monometanolátot kapunk, amelyet viszont kiindulási anyagként használhatunk fel a találmány szerinti eljárás során a kristályos propilén-glikolát előállítására. A találmány tárgya továbbá eljárás az emlősök 45 bakteriális fertőzéseinek kezelésére használható, állandó vizes szuszpenzió előállítására, amely szuszpenzió milliliterenként legalább 30 mg, előnyösen legalább 125 mg kristályos 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-(l,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3- 50 -cefém-4-karbonsav-1,2-propilén-glikolátot tartalmaz. ez a propilén-glikolát egy mól ikerionos alakú cefalosporinra számítva 1,0 mól és 1,6 mól közötti, előnyösen 1,0 mól 1,2-propilén-glikolt tartalmaz, és pH-ja 2,8 és 5, előnyösen 2,8 és 3,5 között van. 55 A találmány szerinti eljárással előállított vegyület biológiai értékmérését az alábbiak szerint végezzük. A zavarosságmérésen alapuló meghatározást 60 S.Ptaphylococcus aureus 209P (ATCC 6538P) tesztorganizmussal szemben, standardként 820/ug/mg aktivitású 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3--(l,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém4-karbonsav-l,2--propilén-glikolátot használva végezzük. A standard 6S 8 a kémiai analízis szerint 16,7% 1,2-propilén-glikolt és 0,3% vizet tartalmaz. A vízmentes, ikerionos alakban létező 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-(l,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav aktivitása 1000jug/mg, így az a minta, amely 16,7% 1,2-propilén-glikolt tartalmaz, és más szennyezőanyagokat (köztük vizet, vagy fölös mennyiségű, vagy nem kötött 1,2-propilén-glikolt) egyáltalán nem tartalmaz, a számítás szerint 833/ug/mg aktivitású. Ha a termék 1,0 mól 1,2-propilén-glikolt tartalmaz, a számított mennyiség 14,1%, míg ha 1,6 mólt, úgy a számított mennyiség 20,8%. Az ikerion molekulasúlya 462,38. A standardként használt vegyület infravörös abszorpciós és mágneses magrezonancia spektrumát, továbbá a spektrumokból számított funkcionális csoportokat az alábbiakban adjuk meg. , Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) (cm-1 ): 2400-3600 (széles átfedő maximumok) amid NH, NH3 + , OH, 1780 0-laktámC=O, 1700 amidC=0, 1570 COO~, 1515 aromás C=C. Mágneses magrezonancia spektrum (dimetilszulfoxid, híg. DC1) (ppm5): 7,96 egyszeres, 1H, Ha 6,7-7,6 sokszoros, 4H, Hb 5,7 kétszeres, 1H, Hc 4,9-5,2 sokszoros, 2H, Hj, He 3,2-4,2 sokszoros, 8H, Hf, Hg , Hj, Hk 1,1 kétszeres 4H+ , H n . (lásd I általános képlet) +Együttesen egy mól BL-8640 ikerionra számítva 1,33 mól propilén-glikol jelenléte valószínűsíthető (18,3 súlyszázalék, tekintet nélkül a nedvességre). A szabadalmi leírás 5. példájában megadott eljárással előállított 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-(l,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém4--karb on sav-mono propilén-glikolát elméletileg 865|itg/mg aktivitású, a minta a kémiai analízis adatai szerint 15,6% 1,2-propilén-glikolt és 0,3% vizet tartalmaz. A fenti monopropilén-glikolát azonos mintájával kapott infravörös abszorpciós és mágneses; magrezonancia spektrumot, továbbá a spektrumokból számított funkconális csoportokat az alábbiakban adjuk meg. Infravörös abszorpciós spektrum (KBr) (cm"1 ): 2400-3600 (széles, átfedő maximumok) amid NH, NH3 + , OH, 1780 0-laktám C=0, 1705 amid C=0, 1570 COO-, 1515 aromás C=C, 4
