168901. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[D-alfa-amino-alfa-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav-1,2-propilén-glikolát előállítására
27 168901 28 12. Szűréssel elkülönítjük a fényes, fehér színű kristályokat, 175 ml steril 50%-os vizes propilén-glikollal, majd 450 ml steril metanollal mossuk a szűrési maradékot, ami'után 56 C° hőmérsékleten, 24 órán át csökkentett nyomású térben szárítjuk. 5 13. A fentiek szerint eljárva, a biológiai aktivitásra számítva 60-70%-os kitermelés mellett 55—60 gramm kristályos BL—S640-monopropilén-glikolátot kapunk. 10 8. példa Ä mikronizált intramuszkulárisan adagolható 7-[D<ií-amino-a<p-hidroxifenil)-acetamido] -3-(l,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav- (a BL-S640)-propilén-glikolát előállítására (követelmény: 250 mg/ml BL-S640 aktivitás BL-S-640-propilén-glikolátként). A következő, 4. táblázatban megadott készítményeket használjuk: 4. táblázat összetevő Készítmény 1 adagra 5 adagra 10 adagra 16 adagra Steril mikronizált 7-[D-a-amÍno-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-( 1,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav-propilén-glikolát Propil-parabén Metil-parabén Mikrokristályos, steril nátriumklorid Tween-80 Lecitin Polivinil-pirrolidon (Povidone) 0,250 g+ 1,250 g + 2,5 g + 4,00 g + 0,0001 g 0,0005 g 0,001 g 0,0016 g 0,0009 g 0,0045 g 0,009 g 0,0144 g 0,002 g 0,010 g 0,001 g 0,005 g 0,002 g 0,005 g 0,010 g 0,025 g 0,02 g 0,01 g 0,02 g 0,05 g 0,032 g 0,016 g 0,032 g 0,08 g +250 mg/ml BL-S640 aktivitásnak megfelelő propilén-glikolát. A szükséges mennyiségű BL-S640-propilén-glikolátot a következő egyenlettel számítjuk: szükséges mennyiségű BL-S640-propilén-glikolát 0,250 g • 1000 a BL-S640-propilén-glikolát aktivitása Mg/mg-ban 40 45 A hatóanyag súlya nagyobb is lehet a következő tényezők értelmében: 1. A hatóanyag állandósága által (stabilitás) meghatározott többletmennyiséggel. 2. A fiola, fecskendő és az injekcióstű felerősítésére szolgáló részek által felvett hatóanyagnak megfelelő mennyiséggel. 3. A gépi töltés okozta többletmennyiséggel. A mikronizált, intramuszkuláris adagolásra alkalmas BL-S640-propilén-glikolát előállítására a találmány értelmében a következők szerint járunk el. A hatóanyagként használt BL-S640-propilén-glikolát mennyisége 250 mg/ml BL-S640 aktivitást képvisel. 1. A használt BL-S640-propilén-glikolátnak sterilnek, pirogén-mentesnek kell lennie, és az eljárás alatt csíramentesen kell kezelnünk. 50 55 60 65 2. Steril készülékben sterilre mikronizáljuk a BL-S640-propilén-glikolátot. 3. A steril, mikronizált BL-S640-propilén-glikolátot és steril nátriumkloridot egy steril Patterson Kelly V, a hatékonyságot növelő, folyadék adagolására alkalmas keresztléccel felszerelt keverőbe töltjük. A keverő sterilezését perecetsavas permetezéssel és 16 órán etilénoxidos elárasztással végezzük. A keverő megindítása előtt megvizsgáljuk, hogy van-e kondenzált gáz a keverő belsejében. A kondenzációt meggátolhatjuk a megfelelő atmoszférikus szobahőmérséklet beállításával. A keverőt 30 percen át, az anyagok tökéletes keveredésének elérése érdekében a hatékonyságot növelő betét jelenlétében működtetjük. 4. Az előállítani kívánt BL-S640-propilén-glikolát mennyisége 1/5 részének megfelelő térfogatú metilénkloridban feloldjuk a lecitint, metil- és propil-parabént, Tween-80-at és a pavidont. 5. Csíramentes körülményeket biztosítva pozitív nyomáson 0,22 mikronos Millipore szűrőn vezetjük át a 4. lépésben előállított oldatot. A szűrletet a steril oldalra szerelt tartályba vezetjük. 6. A keverő folyadékadagolója segítségével öt egyenlő részletben hozzáadjuk a keverékhez az 5. lépésben kapott, steril, pirogén-mentes, megfelelő mennyiségű metilénkloridos oldatot. Az oldat egyes részleteinek adagolása után legfeljebb 2 percen át 14
