168894. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [3-benzo- 1,2,4-triazinil -di-N-oxid (1,4)] -karbamid-származékok, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények és takarmány adalékanyagok előállítására
3 168894 4 nel reagáltatjuk körülbelül 20-180 C°, például 80-90 C° közötti hőmérsékleten, valamely alifás vagy aromás szénhidrogén-hígítószer, például toluol jelenlétében. A reakciótermék a reakció közben kiválik. A reakciót a B) reakcióséma szemlélteti. A II képletű kiindulási anyag előállításához szükséges IV képletű vegyület ismert eljárások segítségével [L. C. Mason és G. Tennant, J. Chem. Soc. London, B. 1970, 911] állítható elő. E IV képletű vegyületet előállíthatjuk azonban új eljárásunkkal az V képletű benzofuroxán-vegyületből, és előnyösen kétszeres mólos mennyiségű dinátriumciánamidból vizes metanolban, körülbelül 20-60 C°-on. A kiváló nyers IV képletű vegyületet leszűrjük, a csapadékot feloldjuk vízben és a vizes oldatot megsavanyítjuk. A IV képletű vegyület ilyenkor kristályosan kiválik. A találmány szerinti eljáráshoz kiindulási anyagként alkalmazott III általános képletű amino-vegyületek -ahol R1 és R 2 jelentése a megadottismertek. Példaként említjük a következőket: ammónia, metilamin, etilamin, n- és izo-propilamin, n-, izo- és terc-butilamin, ciklohexilamin, etanolamin, dimetilamin, dietilamin, dialkilamin, dietanolamin, pirrolidin, piperidin, morfolin. Hígítószerként alkalmazhatunk minden inert szerves oldószert, valamint ezenkívül vizet. Ilyen oldószerek előnyösen a poláros oldószerek, mint például az alkoholok, előnyösen a rövidszénláncú alkilalkoholok, például a metanol, etanol-,, n- és izopropanol-, n-, izo- és terc-butanol, a nitrilek, előnyösen a rövidszénláncú alkilnitrilek, például az acetonitril, dimetilformamid, éterek, például dioxán, tetrahidrofurán, heteroaromás vegyületek, például a piridin, nitrobenzol, vagy az említett oldószerek keverékei. Egyes esetekben célszerűen magát a III általános képletű amino-vegyületet ~ ahol R1 és R 2 jelentése a megadott — vagy e egyület vizes oldatait használjuk reakcióközegként. A találmány szerinti reakciót 0-150 C°, előnyösen 20—80 C° közötti hőmérsékleten végezzük. A találmány szerinti reakciót végezhetjük közönséges nyomáson, de alkalmazhatunk ennél magasabb nyomásokat is. Általában közönséges nyomáson dolgozunk. A találmány szerinti reakció kivitelezése során 1 mólnyi II képletű 2-oxo[l,2,4-oxa-diazolo(2,3-3,4)-benzo-1,2,4-triazin]-5-N-oxidra legalább 1 mólnyi, előnyösen 1—20, célszerűen 2—5 mólnyi III általános képletű amino-vegyületet - ahol R1 és R 2 jelentése a megadott- használunk. Ha az amino-vegyületet fölöslegben alkalmazzuk, úgy az I általános képletű [3-benzo-l,2,4-triazinil-di-N-oxid(l ,4)]-karbamid-származékok ammóniumsóik alakjában válnak le. A szabad I általános képletű vegyületeket —ahol R1 és R 2 jelentése a megadott — a szokásos módon kaphatjuk meg, nevezetesen úgy, hogy a sókat valamely alkalmas szerves vagy szervetlen savval (előnyösen pKs ^. 5) kezeljük. Alkalmas savként megemlítjük példaként a következőket: alifás karbonsavak, például hangyasav, ecetsav, trifluorecetsav és propionsav, alifás és aromás szulfonsavak, például metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzol- és toluolszulfonsav, halogénhidrogénsavak, például sósav, fluorhidrogénsav, brómhidrogénsav, kénsav és foszforsav. Az I általános képletű találmány szerinti vegyületeket a 5 szokásos módon izoláljuk és adott esetben tisztítjuk. Az I általános képletű hatóanyagok erős kemoterápiás, elsősorban núkróbaellenes hatással rendelkeznek. Hatásuk kiterjed igen sok kórokozóra, pél-10 dául a Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokra, nevezetesen például a következő baktérium-családokra, baktérium-féleségekre és baktérium-fajtákra: Enterobacteriaceae, például Escherichia, külö-15 nősen az Escherichia coli, Klebsiella, különösen Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, Proteus, különösen Proteus vulgaris, Proteus mirabilis,, Proteus morganii, Proteus rettgeri és Salmonella, különösen Salmonella typhimurium, Salmonella enteritidis, 20 a Pseudomonadaceae családból: például a Pseudomonas aeruginosa, Aeromonas, például Aeromonas liquefaciens, Clostridien, például Clostridium botulinum, Clostridium tetani, a Micrococcaceae családból: például a Staphylo-25 coccus aureus, Staphylococcus epidermidis, a Streptococcaceae családból: például a Streptococcus pyogenes, Streptococcus fäecalis (Enterococcus), a Mycoplasmataceae családból: például a 30 Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma arthritidis, valamint a Mycobacteriaceae, például a Mycobacterium tuberculosis és Mycobacterium leprae. Az I általános képletű hatóanyagok kiváló és 35 széles körű baktériumellenes hatásuk lehetővé teszi alkalmazásukat mind az ember-, mind az állatgyógyászatban, nevezetesen a szisztémikus vagy lokális bakteriális fertőzések megelőzésére és kezelésére. Az I általános képletű vegyületek felhasznál-40 hatók takarmányadalékanyagokként az állatok növekedésének serkentésére és az állattartás során — különösen a hízók, például a szarvasmarha, sertés és a szárnyasok — takarmányának a jobb kihasználására. 45 A hatóanyagokat ez esetben célszerűen a takarmányhoz és/vagy az ivóvízhez keverjük. A hatóanyagok azonban alkalmazhatók takarmány-koncentrátumokként, valamint vitamin- és/vagy ásványi só-tartalmú készítményekben is. 50 A takarmánnyal vagy a takarmány koncentrátumokkal és a többi takarmány-készítménnyel történő elkeverés adott esetben oly módon történik, hogy egy „előkeverék" alakjában keverjük el ismert módon a többi komponenssel. 55 A találmány tárgyát képezi továbbá a gyógyászati készítmények előállítási eljárása, vagyis a hatóanyag(ok) elkeverése nem-toxikus, inert gyógyászati szempontból alkalmas hordozóanyagokkal. A gyógyászati készítmények kiszerelhetők dózisegysé-60 gekként is. Ez azt jelenti, hogy a gyógyászati készítmény egyes darabok, például tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, szuppozitóriumok és ampullák alakjában vannak jelen, melyek hatóanyag-tartalma az egységnyi dózis törtrésze vagy sok-65 szorosa. A dózisegységek tartalmazhatnak például 2
